Lacosamida y Valproato de Sodio en el Estado Epiléptico

• TITULO : Lacosamida y Valproato de Sodio en el Estado Epiléptico
• AUTOR : Misra U, Dubey D, Kalita J
• TITULO ORIGINAL : Comparison of Lacosamide versus Sodium Valproate in Status Epilepticus: A Pilot Study
• CITA : Epilepsy & Behavior 76:110-113, Nov 2017
• MICRO : En el estudio piloto, realizado con 66 pacientes con estado epiléptico sin respuesta al tratamiento con lorazepam, la administración de valproato de sodio o lacosamida se asoció con la misma eficacia y seguridad.

Introducción

Se estima que alrededor del 60% de los pacientes en estado epiléptico (EE) generalizado convulsivo, una urgencia neurológica con peligro de vida, responden favorablemente al tratamiento con las drogas antiepilépticas (DAE) de primera línea, como lorazepam, diazepam o midazolam, o de segunda línea, entre ellas la fenitoína y la fosfenitoína. Algunos trabajos refirieron ventajas particulares con el uso de valproato de sodio y levetiracetam. Sin embargo, los efectos adversos de las DAE, sobre todo la depresión cardiovascular y respiratoria, complican considerablemente su utilización en el EE y deben administrarse en el ámbito de las unidades de cuidados intensivos (UCI), de modo que el paciente pueda ser sometido a asistencia ventilatoria mecánica y monitorización cardíaca.

En los países en vías de desarrollo, la disponibilidad de camas y respiradores en las UCI es muy limitada, motivo por el cual la evaluación de otras drogas con la misma eficacia, pero con menos efectos adversos, asume un papel fundamental en la práctica clínica. En un estudio previo realizado por los autores, el tratamiento con valproato de sodio se asoció con mayor seguridad y eficacia, respecto de la fenitoína, mientras que en otra investigación, los pacientes con EE tratados con levetiracetam requirieron asistencia ventilatoria mecánica con menos frecuencia que los sujetos que recibieron lorazepam.

Desde 2009 se dispone de lacosamida para uso por vía intravenosa; el preparado es bioequivalente al de uso oral. La lacosamida aumenta selectivamente la inactivación lenta de los canales de sodio. En un metanálisis de 136 episodios de EE refractario, el índice de éxito de la lacosamida fue de 56%, en tanto que la incidencia de efectos adversos fue de sólo 25%. En el presente estudio se comparan la eficacia y seguridad de la lacosamida y el valproato de sodio, como agentes de segunda línea, en pacientes con EE sin respuesta a la administración de lorazepam.

Pacientes y métodos

El estudio se llevó a cabo en un hospital académico de atención especializada en la India. Una diferencia en la respuesta entre los dos fármacos de 20% se consideró significativa. Debido a que sólo se reclutaron 73 enfermos, el estudio se considera preliminar.

Entre 2013 y 2016 se evaluaron pacientes consecutivos con EE convulsivo (dos o más convulsiones sin recuperación completa o convulsiones continuas de más de cinco minutos de duración) o EE convulsivo subclínico (coma y descargas epilépticas en el electroencefalograma [EEG], en asociación con movimientos convulsivos sutiles). Se excluyeron los enfermos de menos de 18 años, los pacientes con EE no convulsivo, los enfermos con insuficiencia hepática o renal, y los sujetos con tumores, entre otros criterios de exclusión.

Se tuvieron en cuenta los datos demográficos, la duración del EE, el antecedente de convulsiones, fiebre, cefaleas, vómitos y déficit neurológico focal; también se consideró el antecedente de traumatismo cerebral, accidente cerebrovascular (ACV) e hipoxia perinatal y la presencia de otras enfermedades. El estado de conciencia se determinó con la Glasgow Coma Scale (GCS), y se calculó el Status Epilepticus Severity Score (STESS), el cual incluye el nivel de conciencia (estupor o coma y alerta), el tipo de convulsiones (generalizadas, no convulsivas y otras), la edad (menos de 65 años, respecto de 65 años o más) y el antecedente de convulsiones. El puntaje en el STESS se consideró favorable (0 a 2 puntos) o desfavorable (3 a 6 puntos). Se tuvieron en cuenta las alteraciones neurológicas focales (hemiplejía, cuadriplejía o monoplejía), la parálisis de nervios craneales, los reflejos tendinosos y la respuesta plantar.

Se realizaron estudios bioquímicos de rutina, análisis de gases en sangre arterial y estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR) para descartar infecciones del sistema nervioso central. Se realizó EEG una hora después del cese del EE y para establecer el diagnóstico de EE subclínico. Los enfermos fueron sometidos a resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada cerebral, radiografía de tórax y electrocardiograma. El EE se clasificó como secundario a trastornos agudos del sistema nervioso central, trastornos agudos no neurológicos, trastornos crónicos del sistema nervioso central, anormalidades congénitas del sistema nervioso central u otras causas.

Los pacientes recibieron 4 mg de lorazepam en infusión intravenosa de 2 a 4 minutos; en los enfermos sin respuesta, la infusión se repitió a los 10 minutos. Los sujetos que no respondieron a la segunda administración de lorazepam fueron asignados al tratamiento con valproato de sodio (30 mg/kg por vía intravenosa a un índice de 100 mg/minuto) o lacosamida (400 mg por vía intravenosa, en infusión de 60 mg/minuto). Los enfermos que no respondieron recibieron midazolam, levetiracetam, fenitoína, propofol o fenobarbital, según la decisión del profesional a cargo del enfermo. Durante 24 horas como mínimo se monitorizaron la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la saturación de oxígeno. Los enfermos recibieron el tratamiento indicado según la etiología (antibióticos en el caso de infecciones bacterianas o aciclovir en la encefalitis por virus herpes simple, entre otros). La hipertermia se controló con paracetamol. Los pacientes con insuficiencia respiratoria recibieron asistencia ventilatoria mecánica.

El criterio principal de valoración fue el cese de las convulsiones durante una hora luego del tratamiento; en el EE subclínico, el cese se confirmó mediante EEG. La remisión de las convulsiones a las 24 horas, la mortalidad intrahospitalaria y los efectos adversos graves fueron criterios secundarios de valoración. Los desenlaces funcionales en el momento del alta se determinaron con la modified Rankin Scale (mRS); se consideró favorable (mRS de 2 puntos o menos) o desfavorable (mRS > 2 puntos).

Las características basales de los enfermos de ambos grupos se compararon con pruebas de la t o de chi al cuadrado. El criterio principal de valoración se comparó con pruebas de chi al cuadrado. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Durante el período de estudio fueron internados en la institución 126 pacientes con EE; 73 de ellos no respondieron al tratamiento con lorazepam y fueron incluidos en el presente estudio. Sin embargo, los análisis finales se realizaron con 66 pacientes.

La mediana de edad fue de 40 años (18 a 90 años) y el 31.3% (n = 20) era de sexo femenino. En el 33.3% (n = 22), 24.2% (n = 16), 15.2% (n = 10) y 1.5% (n = 1) de los casos, el EE obedeció a infecciones del sistema nervioso central, ACV, trastornos metabólicos y fracaso farmacológico, respectivamente. Este último enfermo estaba tratado con 300 mg de fenitoína por epilepsia focal. En el 25.8% de los casos (n = 17), el EE fue secundario a otros trastornos.

En 63 pacientes se realizaron estudios por imágenes y en 34 de ellos (51.5%) se encontraron anormalidades: infarto cerebral (n = 10), hemorragia (n = 3), infarto venoso (n = 3), granulomas (n = 3), anomalías congénitas (n = 3), realce meníngeo (n = 4) y compromiso talámico (n = 3). La mediana de la duración del EE antes del tratamiento fue de dos horas (0.08 a 160). Un total de 33 enfermos recibió valproato de sodio y otros 33 pacientes fueron tratados con lacosamida. No se registraron diferencias significativas en las características clínicas, bioquímicas o en la RM entre los dos grupos. Treinta y dos enfermos (48.5%) requirieron asistencia ventilatoria mecánica.

En 44 pacientes (66.7%) se logró el cese de las convulsiones durante una hora (21 sujetos tratados con lacosamida [63.6%] y 23 enfermos asignados a valproato de sodio [69.7%]; p = 0.79). El intervalo hasta el cese del EE, luego del inicio del tratamiento, no difirió significativamente entre los grupos (8.13 ± 2.34 minutos en el grupo de lacosamida, y 7.52 ± 2.64 minutos, en el grupo de valproato de sodio). Tampoco se registraron diferencias importantes entre los grupos en los criterios secundarios de valoración.

Se comprobó remisión de las convulsiones a las 24 horas en 15 pacientes (45.5%) tratados con lacosamida, y en 20 enfermos (60.6%) asignados a valproato de sodio (p = 0.20). El 33.3% de los enfermos (n = 22) fallecieron en el hospital luego de una mediana de 4 (1 a 57) días: 10 (30.3%) en el grupo de lacosamida, y 12 (36.4%) en el grupo de valproato de sodio (p = 0.6). Sin embargo, el fallecimiento se atribuyó al EE en sólo un paciente. En los enfermos restantes, el deceso fue secundario a sepsis (n = 13; 61.9%) o hernia cerebral (n = 5; 23.8%). En el momento del alta, 18 enfermos tratados con lacosamida y 15 pacientes asignados a valproato de sodio tuvieron desenlace clínico favorable (p = 0.46).

Los efectos adversos asociados con el tratamiento con lacosamida consistieron en bradicardia (n = 1), hipotensión arterial (n = 1) y sedación prolongada (n = 2), mientras que los vinculados con el uso de valproato de sodio fueron la disfunción hepática (seis enfermos presentaron aumento de los niveles séricos de la alanina aminotransferasa [mediana de 410.5 U/l, 128 a 918 U/l] y dos pacientes tuvieron incremento de la concentración de bilirrubina [1.8 y 3.2 mg/dl]). Treinta y dos enfermos (48.5%) requirieron asistencia ventilatoria mecánica (16 en cada grupo). No se registraron diferencias importantes entre los grupos en la frecuencia de efectos adversos (p = 0.49).

El 33% de los enfermos (n = 22) no respondió al tratamiento con lacosamida o valproato de sodio y debieron ser tratados con otras drogas antiepilépticas (DAE); 11 respondieron al tratamiento con tres DAE; cinco lo hicieron con el uso de cuatro DAE; dos con cinco DAE, y tres, en respuesta a seis DAE. Un paciente persistió con convulsiones focales y murió en su hogar, seis meses más tarde.

Discusión

En el presente trabajo, realizado con pacientes con EE resistente al tratamiento con lorazepam, se observó una eficacia similar para la lacosamida (66.7%) y el valproato de sodio (69.7%). La bradicardia y el aumento de las enzimas hepáticas fueron los principales efectos adversos asociados con la lacosamida y el valproato de sodio, respectivamente, pero ninguno de ellos obligó a interrumpir el estudio. Diversos trabajos previos refirieron desenlaces favorables en asociación con el uso de lacosamida; en cambio, en un estudio, este fármaco no fue eficaz y dos de los nueve enfermos incluidos presentaron angioedema. Cabe mencionar, no obstante, que en ese trabajo se utilizó una dosis subóptima de lacosamida (100 a 200 mg); además, no se dispuso de información sobre el índice de infusión, un factor que influye en la respuesta terapéutica. A diferencia de un estudio previo experimental en el cual la eficacia de la lacosamida disminuyó en la medida en que el EE progresó, en la presente investigación no se observaron diferencias importantes en la duración del EE entre los enfermos que respondieron favorablemente al tratamiento y los que no lo hicieron.

En trabajos anteriores, la eficacia del valproato de sodio fue del 66% al 88%, semejante a la observada en la presente ocasión. En el presente trabajo, la bradicardia, la hipotensión arterial y la sedación fueron efectos adversos asociados con el uso de lacosamida, en tanto que el valproato de sodio se asoció con toxicidad hepática de distinta gravedad. En un estudio previo, la lacosamida indujo prolongación del intervalo QT. Los efectos adversos inducidos por la lacosamida se vinculan con la dosis; en un metanálisis se registraron efectos adversos graves (agravamiento de las convulsiones, mareos, nistagmo, trastorno psicótico, bradicardia sinusal, cambios en el ST-T y prolongación del PR) en el 6.5% de los enfermos tratados con lacosamida. El tamaño reducido de la muestra, el diseño abierto, el porcentaje elevado de enfermos con EE agudo sintomático y la realización del estudio en un hospital académico especializado fueron las limitaciones más importantes del presente trabajo. Por ende, los hallazgos deberán ser confirmados en estudios futuros.

En conclusión de los autores, la lacosamida y el valproato de sodio son similares en eficacia para el tratamiento del EE resistente al tratamiento con lorazepam.

Especialidad: Bibliografía - Neurología