Lamivudina para el Tratamiento de Pacientes Inmunocompetentes con Hepatitis B Aguda

• AUTOR : Kumar M, Satapathy S, Monga R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Randomized Controlled Trial of Lamivudine to Treat Acute Hepatitis B
• CITA : Hepatology 45(1):97-101, Ene 2007
• MICRO : Lamivudina provoca mayor descenso de la carga viral del virus de la hepatitis B que no se acompaña de mejorías bioquímicas o clínicas en comparación con pacientes tratados con placebo.

 

En la mayoría (95%) de los pacientes inmunocompetentes, la infección aguda por hepatitis B se resuelve de manera espontánea, mientras que los restantes presentarán infección crónica o hepatitis fulminante (porcentajes muy reducidos). Los criterios serológicos de curación clínica definitiva incluyen la eliminación del antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), la presencia de anticuerpos contra este antígeno y la normalización de las transaminasas hepáticas. Sin embargo, de acuerdo con un estudio reciente realizado a largo plazo, la infección hepática puede persistir hasta 10 años después de la resolución clínica.

Lamivudina inhibe la replicación del virus de la hepatitis B (VHB) al interrumpir la polimerasa VHB dependiente de ARN y ha sido utilizada con eficacia en pacientes inmunocomprometidos con hepatitis B aguda. Lamivudina podría ser útil en esta población, dado que disminuiría la carga viral (CV) y la respuesta del huésped, en especial en individuos con hepatitis B aguda grave e insuficiencia hepática. Sin embargo, son escasos los estudios que evaluaron pacientes con hepatitis B aguda tratados con este fármaco.

El objetivo del presente trabajo fue evaluar la eficacia, utilidad y seguridad del tratamiento con lamivudina en pacientes inmunocompetentes con hepatitis B aguda.

Pacientes y métodos

Entre enero de 2002 y marzo de 2005 fueron incluidos 71 pacientes con hepatitis B diagnosticados en India. Este diagnóstico se realizó de acuerdo con los síntomas prodrómicos, la ictericia y otros síntomas característicos. Cuando el laboratorio confirmó la sospecha clínica, los pacientes fueron sometidos a esofagogastroduodenoscopia y ecografía abdominal en búsqueda de enfermedad hepática crónica. Todos los participantes tuvieron valores normales de alfa-fetoproteína. También se solicitaron pruebas serológicas para descartar coinfección por hepatitis A, C, D, E y VIH. Fueron excluidos los individuos con antecedentes de alcoholismo, enfermedad hepática crónica, consumo de drogas hepatotóxicas y niveles de bilirrubinemia > 5 mg/dl.

La presencia de 2 de los criterios siguientes fueron indicadores de hepatitis B aguda grave: encefalopatía hepática, bilirrubinemia ≥ 10 mg/dl e índice internacional normatizado (RIN) ≥ 1.6.

Los participantes fueron aleatorizados para recibir 100 mg de lamivudina diaria durante 3 meses (grupo 1) o placebo (grupo 2). Los pacientes y los investigadores desconocían el tratamiento implementado en ambos grupos. Los sujetos fueron evaluados todas las semanas durante el primer mes en búsqueda de información clínica de insuficiencia hepática. Se realizaron pruebas de HBsAg, HBeAg y anti-HBe al inicio del estudio y, luego, cada 3 meses. Los anticuerpos HBs (> 10 IU/l) fueron analizados al sexto y duodécimo mes. Los análisis de la CV de VHB se realizaron en varias oportunidades durante el estudio. El seguimiento se efectuó hasta los 12 meses posteriores al diagnóstico de hepatitis B aguda. Se descartaron exacerbaciones de hepatitis B crónica mediante estudios ecográficos, endoscópicos y de laboratorio (hipoalbuminemia). El límite de detección de la CV fue 600 copias/ml.

Los análisis estadísticos se realizaron con métodos estandarizados. Las variables continuas se analizaron con la prueba de la t de Student y los datos categóricos con la prueba de chi cuadrado. En todos los casos se consideró significativo un valor de p < 0.005. Todos los cálculos estadísticos se realizaron con software SPSS 10.05.

Resultados

Todos los participantes tuvieron edad, sexo, lapso entre la aparición de ictericia e inicio de tratamiento y niveles de bilirrubinemias similares. El 85% de los pacientes de ambos grupos tuvo HBeAg positivo (83.9% en el grupo 1 y 85% en el grupo 2) y 15.5%, HBeAg negativo (16.1% y 15%, respectivamente). Todos mostraron IgM anti-HBc positivo, mientras que ningún sujeto presentó anticuerpos anti-HBe positivos al ingreso.

Seguimiento virológico

Los pacientes del grupo 1 tuvieron niveles significativamente menores de CV de VHB (3.6721 copias log/ml) al mes de tratamiento en comparación con aquellos que recibieron placebo (CV 4.2721 copias log/ml). A partir del primer mes no se observaron diferencias significativas de la CV en ambos grupos. Todos los participantes mostraron CV positiva al inicio del estudio, que al año disminuyó 20% en ambos grupos. Luego del año, se detectó la negativización del HBsAg en el 93.5% y 96.7% de pacientes del grupo 1 y 2, respectivamente, y a los 18 meses se observó en el 96.7% y 97.5%, en igual orden. Dos pacientes (1 de cada grupo) persistieron con HBsAg positivo al año y presentaron hepatitis B crónica. En todos los sujetos HBeAg positivos se negativizó el antígeno e. El 71% y 87.5% de los pacientes pertenecientes al grupo 1 y 2, respectivamente, presentaron anticuerpos anti-HBe. No se verificaron diferencias significativas entre ambos grupos respecto del número de participantes que tuvo anticuerpos protectores (anticuerpo anti-HBs).

Seguimiento bioquímico

No se observaron diferencias significativas respecto de los valores de laboratorio (bilirrubina, alanino aminotransferasa y RIN) de los pacientes del grupo 1 y 2, incluidos los casos graves.

Evolución clínica

No se produjeron muertes. Todos los pacientes que presentaron encefalopatía hepática se recuperaron dentro de la semana. No se observaron diferencias significativas respecto de la evolución clínica de los pacientes del grupo 1 y 2. Ningún sujeto presentó un efecto adverso grave atribuible a lamivudina; el tratamiento fue bien tolerado por todos los participantes, sin necesidad de modificar o interrumpir el esquema terapéutico. No se informó pancreatitis, neuropatía o insuficiencia renal.

Discusión

El presente es el primer estudio aleatorizado que comparó el tratamiento de la hepatitis B aguda con lamivudina o placebo. Se administraron 100 mg de lamivudina durante 3 meses en pacientes con hepatitis B aguda y se obtuvo mayor descenso de la CV en aquellos tratados con la droga en estudio.

Las complicaciones de la infección aguda por hepatitis B aguda pueden incluir la infección crónica y la hepatitis fulminante. Existen pocos informes de trabajos (con número reducido de pacientes) que utilizaron lamivudina para el tratamiento agudo de la hepatitis B y en todos se logró negativizar el HBsAg, HBeAg y la CV.

El inconveniente del tratamiento prolongado con lamivudina reside en la emergencia de mutantes resistentes; no obstante, ésta aparece raramente en las 36 primeras semanas de tratamiento. Los autores utilizaron lamivudina durante 12 semanas para disminuir la aparición de mutantes resistentes.

A pesar del rápido descenso de la CV observado en el grupo tratado con lamivudina, los valores se estabilizaron y no hubo diferencias respecto de la evolución clínica en ambos grupos. La recuperación clínica no fue más rápida en el grupo que recibió lamivudina en comparación con placebo.

Actualmente existen nuevas drogas antivirales más potentes, como entecavir y tenofovir, que podrían ser útiles en pacientes con hepatitis B aguda grave. Los pacientes con signos de insuficiencia hepática en espera de trasplante necesitarían drogas antivirales potentes para disminuir al máximo la CV antes de la intervención; no obstante, los niveles de CV casi siempre son indetectables en estos casos. Se desconoce la razón por la que, a pesar del mayor descenso de la CV detectada en pacientes tratados con lamivudina, no se obtuvieron mejorías clínicas y bioquímicas destacables en comparación con placebo.

El VHB es un virus no citopático y los linfocitos T citotóxicos eliminan los hepatocitos infectados por el virus; por lo tanto, el daño producido durante la infección es principalmente no citopático, con algunos mecanismos citolíticos contribuyentes, y el tratamiento con lamivudina no se acompaña del descenso de los niveles de bilirrubina o de alanino aminotransferasa.

En resumen, concluyen los autores, los pacientes con hepatitis B aguda tratados con lamivudina mostraron mayor descenso de la CV del virus sin mejoría clínica o bioquímica significativa en comparación con los sujetos que recibieron placebo.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología - Infectología