Las Alteraciones Lipídicas en las Células del Músculo Liso Vascular Secundarias a la Hiperglucemia.

• AUTOR : Xue J, Yuan Z, Kishimoto C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: High Glucose Promotes Intracellular Lipid Accumulation in Vascular Smooth Muscle Cells by Impairing Cholesterol Influx and Efflux Balance
• CITA: Cardiovascular Research 86(1):141-150, Abr 2010
• MICRO: Se comprobó que en las células del músculo liso vascular expuestas a concentraciones elevadas de glucosa se altera el ingreso de lipoproteínas de baja densidad y el egreso de colesterol; estas alteraciones propiciarían la formación de células espumosas y, por ende, la aparición de lesiones ateroscleróticas.

INTRODUCCIÓN

Los trastornos asociados a las lesiones ateroscleróticas comprenden una serie de complicaciones vasculares importantes y constituyen la principal causa de mortalidad en las personas diabéticas. Estas lesiones se caracterizan por la formación y acumulación de células espumosas (CE) en la capa íntima arterial. Las CE por lo general resultan de la transdiferenciación de monocitos o macrófagos a partir de la captación de lipoproteínas modificadas por receptores scavenger o «barredores»: el CD36, el receptor barredor tipo A (SR-A) y el receptor LOX-1 (lectin-like oxidized-LDL receptor-1). Las glucemias elevadas inducen la expresión de dichos receptores, que son elementos reguladores claves en la formación de CE y en la aparición de lesiones ateroscleróticas.

El tamaño de las placas ateroscleróticas puede reducirse mediante la remoción del exceso de colesterol libre en las células arteriales. Los miembros de la superfamilia del transportador ATP-binding cassette (ABC) son reguladores del flujo de salida del colesterol. En la enfermedad de Tangier, que se caracteriza por la acumulación de colesterol en los macrófagos, hay niveles muy bajos de HDL y aterosclerosis prematura, y existen mutaciones del gen ABCA1 que codifica el transportador ABCA1 perteneciente a la familia ABC. De igual manera, ante la mutación de otro receptor, el ABCG1, se constató acumulación masiva de lípidos en varios tejidos, mientras que cuando se indujo su sobreexpresión existió un efecto protector respecto de tal acumulación.

A pesar de que se conoce el funcionamiento de estos receptores en el proceso de formación de CE a partir de macrófagos en la diabetes mellitus (DM), poco se sabe acerca de su alteración en las células del músculo liso vascular (CMLV), que constituyen otro origen de CE. Así, el propósito de este trabajo fue determinar si altas concentraciones de glucosa alteran la expresión de los receptores barredores y de los transportadores ABC en las CMLV y en las CE. Además, se investigaron los posibles mecanismos regulatorios del incremento del daño oxidativo y del factor nuclear-κB (NF-κB) sobre la formaciσn de CE.

MÉTODOS Y RESULTADOS

Se trabajó con células obtenidas a partir de cultivos celulares de células de músculo liso aórticas, las que fueron expuestas a diferentes concentraciones de glucosa.

Los resultados demuestran que se incrementó la expresión de CD36 ante niveles elevados de glucosa, hecho que fue constatado por medio de la extracción del ARN y el posterior análisis cuantitativo por PCR. A su vez, se suprimió la expresión y la actividad de ABCG1 en forma dependiente de la dosis y del tiempo de exposición.

Se comprobó mediante la tinción histológica Oil Red O que en las CMLV expuestas a concentraciones altas de glucosa se induce la acumulación de lípidos.

Una considerable cantidad de pruebas experimentales sugieren que la DM y las concentraciones altas de glucosa determinan la generación de daño oxidativo y la activación de los mecanismos mediados por el NF-κB, que a su vez estαn involucrados en la patogιnesis de varias complicaciones tardías de la DM. La disminución de ABCG1 producida por los niveles altos de glucosa fue revertida ante la adición de inhibidores del NF-κB y de agentes antioxidantes como la N-acetil-L-cisteνna (NAC). En vinculaciσn con este hallazgo se vio que el contenido lipídico celular también descendió.

En CMLV expuestas a un ambiente con concentraciones elevadas de glucosa hubo un aumento de la unión de proteínas nucleares a la secuencia del NF-κB. Esta uniσn fue bloqueada por los inhibidores del NF-κB y por la NAC.

Por medio del análisis de citometría de flujo se determinó que las CMLV expuestas a niveles elevados de glucosa aumentan la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS). Dicho aumento fue bloqueado luego de la administración de NAC.

DISCUSIÓN

Las alteraciones entre el ingreso y el egreso del colesterol a las células conduce a la formación de CE y es importante en la fisiopatogenia de las lesiones ateroscleróticas. Se considera que las CE derivan principalmente de macrófagos, y existen numerosas investigaciones que relacionan los niveles altos de glucemia con la transformación de aquellos en CE. Las CMLV también son precursores de CE, a pesar de que esta es una ruta de producción más limitada. En el presente estudio se comprobó que ante el aumento de la concentración de glucosa, en las células CMLV cultivadas aumentó la expresión de CD36 (un regulador del ingreso de colesterol a la célula) y se redujo la de ABCG1 (un regulador del egreso de HDL). Las células eran entonces más eficientes para acumular lípidos y transformarse en CE. Así, se cree que la hiperglucemia induce cambios en el balance lipídico que conducirían a la transdiferenciación de la CMLV en CE. Además, el aumento de ABCG1 tras la incorporación de inhibidores del NF-κ.

Diferentes investigaciones discrepan en cuanto a la expresión de CD36 ante diversos estímulos y a las respuestas de los receptores barredores de los macrófagos y de las CMLV frente a la hiperglucemia.

La reducción de la expresión de ABCG1 en respuesta a altas concentraciones de glucosa se correlaciona con una menor salida de HDL de la célula. Otros estudios han comprobado que en ratones, la mutación de ABCG1 produce gran acumulación lipídica en varios tipos celulares. Sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cual disminuye la expresión de ABCG1 en respuesta a la hiperglucemia.

La región promotora de ABCG1 contiene sitios de unión del NF-κB. Asν, se plantea la funciσn de represión transcripcional de este último. Esto ha sido demostrado mediante la incorporación de inhibidores del NF-κB, que resultσ en la transcripciσn de ABCG1. De igual forma, la NAC también bloqueó la unión de este agente al ADN y contrarrestó los efectos deletéreos de las ROS.

CONCLUSIÓN

La hiperglucemia induce la formación de CE a partir de las CMLV por medio de la alteración del tráfico celular de colesterol. Existe un aumento de la captación de lipoproteínas de baja densidad por el receptor CD36 y una reducción de la expresión de ABCG1, lo cual redunda en una disminución del egreso celular de colesterol.

Los hallazgos de esta investigación indican que la hiperglucemia genera daño oxidativo. Esto activaría la cascada de señales del NF-κB que contribuye a la generaciσn de complicaciones aterosclerσticas en los pacientes diabéticos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica