Las Bases Genéticas y Moleculares de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal; el Papel de las Células de Paneth

• AUTOR : Kaser A, Tomczak M, Blumberg R
• TITULO ORIGINAL : «ER Stress(ed Out)!» Paneth Cells and Ischemia-Reperfusion Injury of the Small Intestine
• CITA : Gastroenterology 140(2):393-396, Feb 2011
• MICRO : Se ha postulado que los bajos niveles de isquemia en la microvasculatura podrían contribuir de manera importante en la aparición de enfermedad inflamatoria intestinal y, posiblemente, como quedó demostrado, mediante la afectación de la función de las células de Paneth.

El avance en el estudio de la patogénesis compleja de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) permitió comprender los mecanismos involucrados en el mantenimiento de la homeostasis frente a un espectro amplio de factores ambientales. Estos esfuerzos ayudaron a revelar las bases genéticas de las vías de respuestas ambientales involucradas y la manera en la que mantienen o perturban las relaciones complejas existentes entre los límites más externos del hospedero, que residen en la interfase epitelial, y las que existen entre los microorganismos comensales del lumen gastrointestinal y los componentes digestivos del sistema inmunológico del hospedero. Estos estudios revelaron diversas vías genéticamente definidas e interrelacionadas, cruciales para la homeostasis intestinal que, en caso de ser defectuosas, aumentan el riesgo de respuestas inflamatorias perturbadoras y el desarrollo de inflamación crónica, tal como se ve en la EII en el contexto de estresantes ambientales relevantes que sobrepasan los mecanismos normales de control homeostático.

Una de estas vías, que se demostró recientemente como riesgo genético para presentar ambas formas de EII (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), se asocia con la regulación adecuada de la respuesta a las proteínas desplegadas (RPD), revelada por los polimorfismos genéticos en XBP1 (activada por enzima 1 dependiente de inositol, que funciona como factor de transcripción), ORMDL3 (dominio molecular relacionado con orosomucoide, que regula la captación de Ca2+ citosólico al retículo endoplasmático [RE]) y AGR2 (proteína 2 relacionada con el gen de gradiente anterior; una chaperona del RE involucrada en el plegamiento proteico). La RPD es una vía central que permite a la célula manejar el plegamiento de proteínas en el RE y, eventualmente, secretarlas. El RE es una organela que cumple un papel fundamental en el plegamiento proteico y se estima que contribuye a la biosíntesis de un tercio, aproximadamente, de todas las proteínas de una célula eucariótica típica. Como consecuencia, las células que son altamente secretorias, como las células epiteliales intestinales (CEI; en especial las de Paneth y las caliciformes), las células pancreáticas acinares y endocrinas, los hepatocitos y las células glandulares salivales, así como las células hematopoyéticas, son altamente dependientes de la RPD, tanto para cumplir sus funciones biológicas como para sobrevivir frente al estrés que implica llevarlas a cabo.

La RPD se activa por la acumulación de proteínas mal plegadas dentro del RE, que es detectada por una de varias proteínas transmembranas y chaperonas del RE, como es la proteínas 78 regulada por glucosa. Se piensa que esta acumulación se produce como consecuencia de factores primarios, como mutaciones genéticas que afectan directamente la estructura de una proteína, el ambiente del RE según el contenido de calcio, el estado oxidativo, la maquinaria del control de calidad proteica o las moléculas de señalización que regulan la RPD. Una vez que estos sensores del RE se activan, son capaces de inducir la transcripción de factores adaptativos que fomentan la habilidad de la célula para soportar el estrés del RE mediante la regulación positiva de proteínas involucradas en la generación de membranas adicionales del RE por medio del estímulo de la biosíntesis lipídica, el plegamiento y la degradación de proteínas, la detención de la traducción adicional de proteínas y, si no se resuelve, el «suicidio» celular por inducción de la muerte celular programada. Es notable también que la RPD se relaciona de cerca con la autofagia, otra vía celular fundamental que se vincula genéticamente con la enfermedad de Crohn, según lo revelan los polimorfismos en ATG16L1 (proteína 1 similar al gen 16 relacionado con la autofagia), IRGM (proteína de la familia M de la GTPasa relacionado con la inmunidad) y LRRK2 (quinasa 2 repetida rica en leucina) que, al ser inducidas, promueven la remoción de organelas o proteínas incapacitadas. Así la autofagia puede asistir a la RPD y, al hacerlo, permite aliviar estrés del RE.

Los estudios recientes en ratones con eliminación selectiva de XBP1 en las CEI demostraron que la RPD es especialmente importante para la función y supervivencia de las células de Paneth. La pérdida de la expresión de XBP1 en las CEI lleva a una disminución secuencial de la función de la célula de Paneth, a la hipersensibilidad a las citoquinas y a la estimulación microbiana y, finalmente, a la apoptosis de esta célula en asociación con enteritis espontánea. La célula de Paneth se encuentra en la base de las criptas del intestino delgado y se piensa que es la más longeva (cerca de 30 días) y la más secretoria de las CEI con un RE bastante desarrollado, involucrado en la entrega de proteínas antimicrobianas (como alfa defensinas, defensina humana -5 y -6) al lumen y en la regulación de la función de la célula madre de la cripta. Se está reconociendo cada vez más la importancia crítica de esta célula intestinal para la homeostasis y patogénesis de la EII, ya que su pérdida se asocia con disbacteriosis y con mayor adherencia de la microflora comensal al epitelio, y varias vías tales como la RPD, la autofagia, la diferenciación de las CEI (TCF4), el reconocimiento de patrones intracelulares y la detección microbiana (NOD2) se vinculan con riesgo genético para EII.

Un estudio demostró que el daño por isquemia y reperfusión (I/R) en el yeyuno humano tiene su efecto más temprano y más significativo sobre la célula de Paneth en particular, que de los cuatro linajes de las CEI (células caliciformes, células enteroendocrinas, CEI de absorción y células de Paneth) parece ser la más sensible al daño por isquemia. En un grupo de 30 pacientes sometidos a una duodenopancreatectomía por otras indicaciones se indujo isquemia en un segmento de 6 cm de yeyuno durante 30, 45 o 60 minutos seguido de 0, 30 o 120 minutos de reperfusión. De manera interesante, se encontró que las duraciones crecientes de isquemia, más que la duración de tiempo de reperfusión, se asociaron con mayor activación de la RPD, según lo reveló el aumento del corte y empalme de XBP1 y de la proteína 78 regulada por glucosa. Además, los autores demostraron que la isquemia que se prolonga más allá de 30 minutos lleva a una activación marcada de la RPD y la apoptosis (demostrado por el aumento de CHOP, que es un blanco de transcripción de la RPD y promueve la apoptosis) y al desprendimiento de células de Paneth al lumen intestinal.

El grado de apoptosis de las células de Paneth se correlacionó de forma directa y contundente con el índice de XBP1 cortado y empalmado/XBP1 sin cortar y empalmar, lo que apoya una relación directa entre el estrés del RE y la muerte de estas células. Esto se confirmó en un estudio similar en ratas, que demostró que el I/R se vincula con estrés del RE en las células de Paneth y con su muerte celular programada. Si bien no fue probado en el protocolo clínico en humanos, otro grupo de experimentación en ratas encontró que la pérdida de células de Paneth se relacionó específicamente con mayor translocación bacteriana a los ganglios linfáticos mesentéricos, bazo e hígado. También se asoció con bacteriemia la lesión de células vellosas epiteliales que no afecta a las células de Paneth, como sucede en el shock hemorrágico. Sin embargo, la bacteriemia aumentó sustancialmente luego de la depleción funcional de estas células mediante el quelante de zinc ditizona. Estos estudios concuerdan con los datos emergentes que sostienen que la función antimicrobiana de las células de Paneth es importante para prevenir la adherencia y la translocación bacteriana a través del epitelio, como la que se asocia con la función anormal de XBP1.

Los trabajos mencionados resaltan el vínculo importante entre el daño por I/R, los activadores clásicos de la RPD, como la depleción de oxígeno y del aporte de nutrientes, así como el daño por I/R en varios tipos de tejido. Los estudios sobre el daño por I/R en cardiomiocitos, por ejemplo, demostraron un papel fundamental para XBP1 y el factor de transcripción activador 6 (ATF6), una proteína del RE involucrada en la inducción de la RPD, en la protección frente al estrés inducido del RE. Así, se podría pensar que la composición genética del hospedero es un componente importante en la susceptibilidad al daño generado por I/R y, en consecuencia, a la bacteriemia, debido a los efectos en la función de las células de Paneth. Dada la frecuencia en general de la hipoxia y del I/R como componente de numerosas condiciones clínicas, estas observaciones tienen una amplia relevancia.

Estos trabajos, además, llaman la atención sobre el papel potencial de la isquemia en la patogénesis de la EII. Se ha postulado que los bajos niveles de isquemia en la microvasculatura podrían contribuir de manera importante en la aparición de EII y, posiblemente, como quedó demostrado, mediante la afectación de la función de las células de Paneth. De hecho, los estudios mencionados encajan bien en el concepto, apoyado por datos crecientes, de que estas células cumplen un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis intestinal y en la patogénesis de la EII. También determinaron de forma directa en modelos humanos, según se vio con el daño por I/R, el papel especial que cumple la RPD en la supervivencia de las células de Paneth, con sus amplias repercusiones para un espectro amplio de problemas clínicos. Se necesitarán investigaciones dirigidas a la comprensión de las vías intracelulares que vinculan la RPD con la función y pérdida de estas células para luego proteger y preservar un tipo celular al que se lo relaciona actualmente con un grupo cada vez mayor de condiciones clínicas.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología