Las Citoquinas Podrían Ser un Nuevo Indicador Pronóstico en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca

• AUTOR : de Candia AM, Villacorta Júnior H, Tinoco Mesquita E
• TITULO ORIGINAL: Ativação Imune-Inflamatória na Insuficiência Cardíaca
• CITA: Arquivos Brasileiros de Cardiologia 89(3):201-208, Sep 2007
• MICRO: Revisión de los mecanismos de activación inflamatoria y su relación con la descompensación de la insuficiencia cardíaca.

Introducción

La aparición de la insuficiencia cardíaca (IC) involucra cambios en diversos sistemas homeostáticos a la vez que representa un trastorno multiorgánico que, originado en el corazón, extiende su compromiso a muchos otros sitios extracardíacos. Los procesos fisiopatológicos abarcan vías metabólicas distintas, que se interrelacionan e interactúan entre sí, lo que contribuye a perpetuar y hacer avanzar la insuficiencia y la remodelación cardíaca, la caquexia esquelética y la disfunción endotelial, características de la enfermedad avanzada. Aun en las formas más leves e iniciales de la IC, estos cambios ya se encuentran presentes y han sido evaluados recientemente como marcadores potenciales de diagnóstico temprano y pueden servir como indicadores de riesgo y de pronóstico.

En ese sentido, las alteraciones inmunológicas e inflamatorias han sido reconocidas y evaluadas con interés creciente en los últimos años. Al extrapolar evidencias experimentales a los estudios clínicos, se ha observado que los niveles elevados de citoquinas, como el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF- alfa), la interleuquina-1 (IL-1) y la IL-6 tanto en la circulación como en el músculo cardíaco de individuos con IC, brindan importante información pronóstica, de manera que tales sustancias han sido recurrentemente involucradas en los mecanismos de progresión de la enfermedad.

Según refieren los autores, estos estudios han generado gran cantidad de información que indica un estado progresivo y repetitivo de activación inmunoinflamatoria, asociada al avance de la disfunción ventricular, con la liberación y la activación de manera intensa de citoquinas, de autoanticuerpos y de moléculas de adhesión, entre otros.

Las citoquinas son moléculas que interrelacionan, amplifican y propagan la respuesta inmune, dado que se encargan de reclutar células para las áreas de inflamación, a la vez que estimulan su división, su proliferación y su diferenciación. Tanto las células inmunológicas, como los fibroblastos, las plaquetas, el tejido endotelial, el músculo liso vascular y los miocitos cardíacos, principalmente bajo el estímulo de hipoxia, de estrés mecánico o de endotoxinas, son capaces de producir un espectro amplio de estos péptidos biológicos.

La acción de las citoquinas sobre el sistema cardiovascular comprende la promoción de la inflamación, la disfunción endotelial, la coagulación intravascular, el desacoplamiento del estímulo beta adrenérgico, la generación de radicales libres, la pérdida gradual de masa muscular y la intolerancia al ejercicio.

Varios investigadores estudiaron cómo sería el mecanismo de activación de las citoquinas en el paciente con IC, cuáles serían los estímulos que actuarían como desencadenantes y cuáles sitios de producción causarían la elevación de los niveles de citoquinas en sangre.

Al conocer el origen y las vías de producción de estas sustancias, se podría contribuir a detener el avance de la insuficiencia multisistémica que es inherente a la IC avanzada.

Mecanismos de síntesis de las citoquinas en la insuficiencia cardíaca

Producción miocárdica

Sobre la base de estudios experimentales previos, un grupo de investigadores sugirieron un mecanismo de producción miocárdica del TNF-alfa como justificativo del incremento de los niveles de citoquinas en la IC, en el que la distensión parietal diastólica asociada al aumento de las presiones de llenado ocasionaría la sobreexpresión local de TNF-alfa y la citocina extravasaría hacia la circulación para contribuir a la activación inmune y al estado de inflamación sistémica.

Producción extramiocárdica

En la musculatura esquelética principalmente, la hipoxia tisular y la generación de radicales libres constituyen estímulos potentes para la síntesis de las citoquinas asociadas al factor nuclear kappa beta (FN-kappa beta en células inmunocompetentes de todo el organismo; a medida que la enfermedad avanza, los niveles elevados de citoquinas empeorarían aún más la disfunción endotelial, la hipoxia tisular y la apoptosis esquelética, lo que serviría de estímulo para la síntesis sistémica de citoquinas y de estrés oxidativo, lo que genera un ciclo vicioso de perpetuación de la enfermedad y de promoción de la caquexia.

Producción intestinal: la hipótesis endotoxina-citocina

Al observar la elevación concomitante del TNF-alfa y del receptor CD14 soluble (sCD14) en la sangre periférica de pacientes con IC avanzada, algunos investigadores sugirieron un modelo de activación de las citoquinas en la IC consistente en la producción de endotoxina (ETX) derivada de bacterias intestinales.

De esa manera, propusieron que en pacientes con IC la interacción entre receptores CD4 de células inmunocompetentes con la ETX liberada por bacterias gramnegativas en el aparato gastrointestinal, causaría la transducción de señales necesarias para la producción de IL-6, TNF-alfa y otras citoquinas proinflamatorias. Estos datos apoyarían la hipótesis de que la congestión de la pared intestinal (presente en los pacientes con congestión venosa sistémica) induciría la proliferación de las bacterias residentes, con la translocación y la liberación de ETX hacia la corriente sanguínea.

Por otro lado, otros estudios evaluaron el potencial terapéutico de la descontaminación intestinal selectiva (DIS) sobre la activación inflamatoria en la IC avanzada. Se observó que en pacientes sometidos a un régimen de DIS con antibióticos no absorbibles (polimixina B y tobramicina administradas durante 8 semanas), el tratamiento permitió erradicar las bacterias gramnegativas intestinales y disminuir de manera significativa tanto los niveles de ETX en la sangre y en la materia fecal, como los niveles séricos de IL-1, de IL-6 y de TNF-alfa.

Están en ejecución estudios para confirmar si con el uso con criterio del despoblamiento de las enterobacterias productoras de ETX, es posible reducir el grado de actividad inflamatoria en la IC.

Principales citoquinas involucradas en la activación inflamatoria de la IC

TNF-alfa

El principal sitio de producción del TNF-alfa es el macrófago activado, aunque otros tipos celulares -fibroblastos, neutrófilos, células endoteliales, músculo liso vascular y miocito cardíaco− también han sido involucrados como fuentes de TNF-alfa bajo el estímulo de hipoxia, del estrés mecánico y de la endotoxina.

Las acciones del TNF-alfa son mediadas por 2 tipos de receptores celulares diseminados en el organismo, el TNF-R1 y el TNF-R2. Diversos estudios comprobaron una relación experimental muy estrecha entre el TNF-alfa y la hipertrofia y la necrosis del músculo cardíaco, además de una desorganización de la matriz extracelular y de la movilización intramiocítica del calcio.

El TNF-alfa también induce el aumento del catabolismo basal al estimular, tanto in vivo como in vitro, la apoptosis por activación de la vía de las caspasas (lo que contribuye a la caquexia cardíaca). El TNF-alfa además produce necrosis miocitaria por un mecanismo citotóxico relacionado con la vía del complemento, la inducción de la sintetasa de óxido nítrico (NO) y la hiperproducción local de radicales libres.

FN-kappa beta

El FN-kappa betaes un factor de transcripción que regula diversas sustancias proinflamatorias y puede ser activado por múltiples estímulos tales como la hipoxia, los especímenes reactivos de O₂, la endotoxina bacteriana y las citoquinas, entre otros. El tejido miocárdico de pacientes con IC de diversas etiologías muestra la sobreexpresión del FN-kappa beta y de los genes que éste regula, como por ejemplo el gen asociado a la síntesis del TNF-alfa, del NO, de las moléculas de adhesión leucocitaria y de las metaloproteinasas.

IL-6

La IL-6 es una citocina multifuncional vinculada con la progresión de la disfunción cardíaca por empeoramiento de la limitación funcional, y responsable de las reinternaciones por descompensación de la enfermedad.

Esta citocina promueve la proliferación y maduración de los linfocitos, la hipertrofia de los miocitos cardíacos y estimula la síntesis de caspasas y de mediadores hepáticos de la respuesta aguda, como la proteína C reactiva (PCR).

Además, se demostró in vitro que puede inducir la proteólisis muscular, con atrofia y pérdida de peso.

Se sugiere una producción periférica de IL-6 tanto o más importante que la producción miocárdica.

IL-1

En el ser humano, la mayoría de los tipos celulares del organismo bajo condiciones ideales pude producir IL-1.

La IL-1 genera sus efectos proinflamatorios mediante la síntesis de prostaglandinas y, tal vez, mediante una acción directa sobre el desacoplamiento del receptor-beta.

En cultivos de miocitos cardíacos de ratón se observó que el estímulo con IL-1betapuede causar hipertrofia por un mecanismo independiente del NO, con inducción de la síntesis de genes fetales y desactivación de genes que regulan la dinámica del calcio intramiocitario.

PCR

La liberación de la PCR por el hígado parece ser un indicador bastante sensible, específico y de buena correlación pronóstica en diferentes grados de estados inflamatorios. La PCR liberada en la circulación interfiere en casi todas las etapas de la respuesta inmunoinflamatoria.

Diversos estímulos parecen estar involucrados en la regulación directa de la síntesis de la PCR por los hepatocitos, aunque la IL-6 parece ser el principal de ellos.

En pacientes con IC descompensada -sin eventos isquémicos o infecciosos asociados-, se observaron niveles elevados de PCR (2.6 ± 0.8 mg/dl), con un descenso significativo de éstos luego de la resolución de los síntomas relacionados con el cuadro agudo.

Otros autores también confirmaron el impacto pronóstico de la determinación de la PCR en pacientes con IC descompensada, por lo que se confirmó la asociación independiente entre la determinación sérica de dicho marcador y la mortalidad.

Acido úrico

El ácido úrico sérico está significativamente elevado en pacientes con IC respecto de aquellos sin la enfermedad, independientemente de la función renal o del tratamiento diurético, y se correlaciona directamente con la limitación funcional y la supervivencia, principalmente entre los pacientes caquéticos.

Además del potencial oxidativo, el ácido úrico podría provocar diversos efectos dañinos directos, como el estímulo de la proliferación muscular lisa, la síntesis de renina, el descenso de la síntesis intramiocárdica de NO y la disminución de la liberación de calcio por el retículo sarcoplasmático en los miocitos cardíacos.

Según manifiestan los autores, en pacientes internados por descompensación de la IC, el mejor valor predictivo de mortalidad para el ácido úrico en el seguimiento de 12 y de 18 meses fue de 9.50 mg/dl; niveles de ácido úrico por encima de estas cifras se relacionaron con una supervivencia, a 12 y 18 meses, del 52% y 36%, respectivamente. Por otro lado, el grupo de pacientes con niveles de ácido úrico < 9.50 mg/dl presentó una supervivencia, a 12 y 18 meses, del 92% y 86%, respectivamente.

De acuerdo con la información clínica, el estrés oxidativo es el eslabón entre el ácido úrico y las diversas alteraciones relacionadas con la progresión de la IC, como la disfunción endotelial, la activación de las citoquinas y la apoptosis cardiomiocitaria.

La activación inmunoinflamatoria en la cardiopatía chagásica

En la cardiopatía chagásica, los niveles plasmáticos de TNF- y de IL-10 también están elevados, de manera leve en la etapa indeterminada de la enfermedad y con niveles crecientes en individuos con enfermedad cardíaca manifiesta.

En la miocarditis aguda por Trypanossoma cruzi, el principal mecanismo involucrado parece ser una agresión autoinmune directa contra las cadenas de miosina, debido al mimetismo de epítopes del parásito. En la cardiopatía chagásica crónica existen signos de una respuesta inmune citotóxica aberrante, persistente a los antígenos del T. cruzi, que se relaciona con la progresión de la enfermedad. Este mecanismo no aparece en la miocardiopatía dilatada idiopática o isquémica.

Sin embargo, no se ha dilucidado por qué sólo una minoría de los individuos con la forma latente de la enfermedad evolucionará hacia el espectro de compromiso cardíaco, por lo que se requieren estudios para aclarar este tema. También deben ser analizados, puntualizan los autores, los mecanismos asociados con la relaciones de tropismo entre las diversas cepas de T. cruzi y el tejido cardíaco, las participaciones diferentes e imprevisibles de la respuesta mediada por células T y los polimorfismos en la síntesis de citoquinas, en aquellos pacientes.

Datos clínicos

Diversos autores confirmaron la correlación significativa e independiente entre los niveles periféricos del TNF-alfa y sus receptores solubles con el peor pronóstico y mortalidad, a corto plazo y a largo plazo, en pacientes con IC avanzada.

En el seguimiento de 152 pacientes con IC por al menos 12 meses se constató que el hallazgo de niveles séricos elevados de TNF- alfa, de sTNF-R1, de sTNF-R2, de sCD14 y de IL-6 mostró ser un factor predictivo independiente de mal pronóstico para todas las clases de IC.

Es claro que la activación inmune en la IC es amplia, de modo que el bloqueo de una vía específica no es suficiente para neutralizar todos los efectos adversos de la cascada compleja. Por el contrario, el TNF- alfa constituye sólo un componente de la red de moléculas que se estimulan, se reprimen y se potencian, y cualquier intento de modular un único elemento de la red parece ser simple y, quizá, destinado al fracaso.

Conclusiones

Varios estudios en seres humanos confirmaron que la determinación periférica de citoquinas puede constituir un nuevo y potencial indicador pronóstico en pacientes con IC, a corto, mediano y a largo plazo, tanto en las formas más leves hasta las más avanzadas de la enfermedad.

Aún es poco claro cuál es la real contribución de las citoquinas a la fisiopatología de la IC. La confirmación del valor pronóstico de la activación inmunoinflamatoria en la IC no presupone una relación causa-efecto definitiva.

La prevalencia creciente de morbimortalidad de la IC en el mundo occidental sugiere que hay mecanismos fisiopatológicos importantes relacionados con la progresión de la enfermedad, que permanecen activos o sufren poca o ninguna influencia de las modalidades terapéuticas recién incorporadas.

La activación inmunoinflamatoria puede representar una oportunidad terapéutica; intentar comprenderla en su totalidad es indispensable para revertir el carácter epidemiológico de la IC. Si no se toman medidas adecuadas para combatirla se volverá, en las próximas décadas, la principal causa de muerte del mundo occidental, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología