Las Dosis Elevadas de Losartán se Asocian con Menor Mortalidad en Sujetos con Insuficiencia Cardíaca

• TITULO : Las Dosis Elevadas de Losartán se Asocian con Menor Mortalidad en Sujetos con Insuficiencia Cardíaca
• AUTOR : Konstam M, Neaton J, Poole-Wilson P y colaboradores
• TITULO : Effects of High-Dose versus Low-Dose Losartan on Clinical Outcomes in Patients with Heart Failure (HEAAL Study): A Randomised, Double-Blind Trial
• CITA : Lancet 374(9704):1840-1848, Nov 2009
• MICRO : En los sujetos con insuficiencia cardíaca, la utilización de dosis elevadas de losartán se asocia con menores índices de mortalidad y de internaciones por su enfermedad de base, en comparación con el tratamiento con una dosis baja de este fármaco.

Introducción

En diferentes estudios se ha demostrado que los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA-II), en asociación con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o sin ellos, pueden reducir la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) con disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Las dosis elevadas de los ARA-II que se utilizan para el tratamiento de la hipertensión arterial pueden mejorar el pronóstico de los enfermos con IC. El incremento de la dosis de losartán hasta los 150 mg diarios en sujetos con esta enfermedad se asoció con un aumento progresivo de la actividad de la renina plasmática y de las concentraciones de angiotensina II. Se presume que las dosis elevadas de los ARA-II podrían vincularse con beneficios clínicos debido a una mayor inhibición del receptor AT1 o una mayor estimulación del receptor AT2.

Sobre la base de estos conceptos, se presentan los resultados del estudio Heart failure Endpoint evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) en el que se compararon los efectos de dosis bajas o elevadas de losartán en individuos con IC.

Pacientes y métodos

El estudio HEAAL fue un ensayo internacional, multicéntrico y a doble ciego. Participaron sujetos adultos con IC sintomática y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40%, en el contexto de intolerancia a los IECA atribuida a tos, hipotensión u otras manifestaciones.

Los pacientes fueron divididos de modo aleatorio para recibir ya sea 150 mg de losartán (en un esquema de titulación progresiva de dosis a lo largo de 3 semanas) o bien 50 mg del mismo fármaco.

Se efectuaron controles clínicos y de laboratorio en plazos preestablecidos. Se definió como criterio principal combinado de valoración, la mortalidad y las internaciones por IC. De este modo, los autores consideraron como hipótesis inicial que el tratamiento con 150 mg de losartán se asociaría con mejores resultados en términos de este criterio de valoración.

Entre los criterios secundarios se incluyeron la combinación de la mortalidad y las internaciones por causa cardiovascular, la muerte de etiología cardiovascular y los cambios en la gravedad de la IC.

La población de estudio se estratificó sobre la base del centro de origen y del uso de betabloqueantes. Los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas y se calcularon los respectivos hazard ratios (HR) mediante modelos de Cox.

Resultados

Al comienzo del estudio, 1 927 sujetos comenzaron a recibir 150 mg diarios de losartán y otros 1 919 individuos iniciaron el tratamiento con 50 mg/día de este medicamento. Se excluyeron los datos de 6 pacientes en cada cohorte por razones metodológicas. Las características demográficas iniciales de ambos grupos fueron similares. Las principales causas de intolerancia para el uso de IECA fueron la tos (86%, n = 3 294), la hipotensión arterial sintomática (7%, n = 269) y la dispepsia (5%, n = 193).

La mediana del período de seguimiento para ambos grupos se estimó en 4.7 años. Se agrega que una importante proporción de enfermos recibía además otros esquemas terapéuticos para la IC, con la inclusión de diuréticos, betabloqueantes y antagonistas del receptor de la aldosterona.

Los autores aseguran que la administración de 150 mg de losartán se asoció con una reducción significativa de los parámetros del criterio principal combinado de valoración (mortalidad e internaciones por IC) en comparación con el uso de 50 mg diarios del fármaco (HR 0.90, p = 0.027). Estas diferencias no se modificaron durante el período de seguimiento (HR 0.93 para el riesgo proporcional). Mediante la aplicación de un modelo de curvas de Kaplan-Meier, la tasa acumulada de estos eventos se calculó en 11.7% en el primer año, 21.4% en 2 años, 28.9% en 3 años y 35.7% en 4 años para los sujetos tratados con dosis elevadas de losartán. En el grupo que recibía 50 mg diarios, los índices respectivos se estimaron en 13.3%, 24.4%, 31.5% y 38.9%. Por lo tanto, la administración de 150 mg/día de losartán en lugar de la indicación de 50 mg diarios podría relacionarse con un nuevo paciente en el que se evitarían los parámetros del criterio principal de valoración por cada 31 sujetos tratados. Se destaca que ambos componentes del criterio principal combinado de valoración contribuyeron a los resultados logrados.

Por otra parte, el criterio secundario combinado que incluía la mortalidad y las internaciones por causas cardiovasculares se confirmó en el 54% de los sujetos tratados con 150 mg de losartán (n = 1 037) y en el 57% de los pacientes que recibían 50 mg del fármaco (n = 1 085), con un HR de 0.92 (p = 0.068). En relación con los demás criterios secundarios, se observó un mejor pronóstico con la administración de 150 mg diarios de losartán. Asimismo, la mayor parte de los análisis específicos de subgrupos se asociaron con resultados semejantes a los obtenidos en las cohortes generales. Los expertos destacan que los pacientes sin antecedentes de hipertensión arterial se beneficiaron de modo significativamente más importante con el uso de dosis elevadas que los individuos hipertensos (p = 0.01).

En otro orden, se señala que el descenso logrado en la presión arterial tanto sistólica como diastólica fue significativamente más importante con la utilización de dosis de 150 mg de este fármaco (p = 0.008 y p < 0.001, en orden respectivo). Por el contrario, no se verificaron diferencias de significación entre ambas cohortes en relación con cambios en la frecuencia cardíaca (p = 0.68), el aumento de la creatininemia (p = 0.06) o la interrupción del tratamiento debida a efectos adversos (p = 0.44). De todos modos, la prevalencia de hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal fue más frecuente entre los individuos tratados con 150 mg diarios de losartán que en aquellos que recibieron 50 mg de la medicación. Estas reacciones adversas se produjeron en especial en ancianos y en los sujetos que utilizaban de modo simultáneo un antagonista de la aldosterona.

Discusión

Los autores señalan que la administración de 150 mg de losartán se asocia con mejores resultados en términos de mortalidad y en el número de internaciones por IC que la utilización de una dosis de 50 mg, en los sujetos con IC con niveles bajos de fracción de eyección ventricular izquierda e intolerancia a los IECA. Si bien la prevalencia de hiperpotasemia, disfunción renal e hipotensión fue superior con el uso de dosis elevadas, en general estos efectos adversos no motivaron la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, presumen que se requiere un incremento de la dosis de los ARA-II para obtener los máximos beneficios y reducir los síntomas de IC en este grupo poblacional.

Los datos más contundentes en relación con la repercusión favorable de las dosis elevadas de ARA-II sobre el pronóstico de estos enfermos se han obtenido del estudio CHARM-Alternative, en el que la administración de 32 mg diarios de candesartán se asoció con la reducción de la tasa de mortalidad cardiovascular y de internaciones por IC en un 23% respecto del placebo. En otros protocolos adicionales, como los ensayos Val-HeFT y CHARM-Added se observaron resultados similares. En conjunto, los datos de estos estudios y los verificados en el ensayo HEAAL permiten demostrar la utilidad de la inhibición incremental del sistema renina-angiotensina.

En el presente análisis, se eligió evaluar los efectos de una dosis de 150 mg diarios de losartán, de tolerabilidad y seguridad definidas, que resultó muy superior a los 50 mg/día empleados en otros protocolos de referencia, como ELITE-II (Evaluation of Losartan In The Elderly II). Asimismo, en el estudio HEAAL se destacó una reducción significativa del 13% en la cantidad de internaciones por IC en el contexto de un porcentaje de pacientes tratados con betabloqueantes superior al mencionado en otros trabajos reconocidos, como los estudios CHARM-Alternative, Val-HeFT y ELITE-II.

Los expertos advierten que los mayores beneficios del tratamiento con dosis elevadas de losartán se asocian con una mayor prevalencia de efectos adversos como el deterioro de la función renal, la hiperpotasemia y la hipotensión arterial sintomática. Sin embargo, tanto los índices globales de estas reacciones como su relevancia clínica fueron menores y no se relacionaron con la interrupción del esquema terapéutico. De la misma manera, reconocen que no puede establecerse la posibilidad de lograr un mayor beneficio con la combinación de losartán con un IECA.

Conclusiones

Los investigadores aseguran que, en los sujetos con IC e intolerancia a los IECA, la utilización de dosis elevadas de losartán se asocia con menores índices de mortalidad y de internaciones por su enfermedad de base, comparado con el tratamiento con una dosis baja de este ARA-II.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología