Las dosis totales mayores de anti-radicales libres mejoran la recuperación funcional en el accidente cerebrovascular

• AUTOR : Unno Y, Katayama M, Shimizu H
• TITULO ORIGINAL : Does Functional Outcome in Acute Ischaemic Stroke Patients Correlate with the Amount of Free-Radical Scavenger Treatment?: A Retrospective Study of Edaravone Therapy
• CITA : Clinical Drug Investigation 30(3):143-155, 2010
• MICRO : El edaravone utilizado en dosis totales mayores para la fase aguda del ACV de origen cardioembólico, genera una mejoría funcional observada en el periodo de recuperación posterior a un accidente cerebrovascular isquémico agudo.

 

Introducción

El accidente cerebrovascular (ACV) es la tercera causa de mortalidad en Japón y tiene importantes secuelas funcionales en quienes sobreviven a dicho evento. Por este motivo, el tratamiento no solo debería evitar las muertes asociadas con el ACV, sino también disminuir las secuelas de éste. El activador del plasminógeno tisular recombinante (rt-PA) se encuentra aprobado en ese país para su utilización dentro de las 3 horas siguientes al inicio de los síntomas del ACV, aunque el número de pacientes tratados con esta droga representa una pequeña proporción del total de los infartos cerebrales que se producen, y en muchos casos no se observan beneficios. El agente neuroprotector edaravone es la droga más empleada en el tratamiento del ACV en Japón; fue aprobada en 2001 para ser administrada en las primeras 24 horas de ocurrido el ACV. Actúa por un efecto de «barrido» de los radicales libres producidos durante el período de isquemia/reperfusión cerebral y es la única recomendada por las normativas japonesas de tratamiento médico para todos los tipos de ACV. Se recomienda administrarla durante 14 días, aunque se ha sugerido que frente a síntomas más leves se puede acortar este período; de este modo, la duración de la terapia queda generalmente a criterio del profesional tratante. De hecho, la relación entre la duración total del tratamiento con edaravone y la evolución funcional tras el ACV no ha sido aclarada aún. Los objetivos del presente estudio fueron, por tal razón, determinar el efecto de la administración de dosis totales de edaravone sobre la recuperación funcional y evaluar las diferencias de resultados entre los distintos subtipos de ACV.

Pacientes y métodos

Se incluyeron todos los pacientes asistidos en un hospital de Tokio que entre julio de 2006 y noviembre de 2007 recibieron edaravone durante la fase aguda del infarto cerebral y que siguieron la rehabilitación durante al menos 30 días. Los subtipos de infarto cerebral fueron identificados según el Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST): 1-aterosclerosis de grandes arterias; 2-embolismo cardíaco; 3-oclusión de pequeñas arterias (lagunar); 4-ACV de otras etiologías; 5-ACV de etiología no determinada. Para el diagnóstico se utilizaron las características clínicas, tomografía computarizada, resonancia magnética cerebral, ecocardiograma, ecocardiografía Doppler de arterias extracraneales y arteriografías.

El diseño del estudio fue retrospectivo; de las historias clínicas se obtuvieron los datos demográficos, clínicos y farmacológicos de interés desde la admisión del paciente por el ACV. Todos los enfermos incluidos iniciaron la rehabilitación dentro de los 2 días desde su ingreso. Cada tipo de ejercicio se realizó durante 40 minutos por día, 6 o 7 días a la semana. Se evaluó la medida de la independencia funcional (Functional Independence Measure [FIM]) y el índice de Barthel (BI) en el momento del ingreso y al alta, luego de completar la etapa de rehabilitación.

El tratamiento con edaravone se inició dentro de las primeras 24 horas del comienzo del ACV, en dosis de 30 mg dos veces por día, administradas por infusión intravenosa continua durante 30 minutos. La duración del tratamiento fue aprobada hasta los 14 días, aunque éste se suspendió antes de ese plazo cuando se verificó mejoría de los síntomas. Los pacientes fueron estratificados en tercilos según la cantidad total de edaravone utilizada en la fase aguda del ACV, valorada en función de la duración de la terapia (de corta, de media y de larga duración). El criterio de valoración primario fue la mejoría de la función motora tras la etapa de rehabilitación (FIM-M), definida como el incremento del FIM-M o del BI medidos por la diferencia entre los valores al alta y al ingreso.

La prueba exacta de Fisher se utilizó para la comparación entre las variables categóricas, y el ANOVA de una vía para la comparación de las variables continuas. Para determinar la influencia de la dosis total de edaravone, se realizó un análisis de regresión múltiple, el cual incluyó las siguientes variables: subtipos de ACV, edad, antecedentes de ACV previo, utilización de rt-PA en la fase aguda, indicación de tratamiento antiedematoso concomitante, indicación de antiagregantes plaquetarios en la fase crónica y tiempo de estadía en el hospital (excluida la etapa de rehabilitación).

Resultados

Se incluyeron 72 pacientes, 21 de los cuales se ubicaron dentro del tercilo más bajo de dosis total de edaravone (corta duración, 0 a 14 ampollas de 30 mg), 27 en el tercilo medio (duración media, 15 a 23 ampollas de 30 mg), y 24 en el tercilo superior (larga duración, 24 a 33 ampollas de 30 mg). Los subtipos más comunes de ACV fueron el cardioembólico, el ACV aterotrombótico y el infarto lagunar, con 24, 32 y 16 pacientes, respectivamente. La edad promedio fue de 79 ± 9 años, con una alta proporción de enfermos mayores de 80 años que recibieron edaravone durante un tiempo corto. Los valores promedio del FIM-M y del BI en el momento del inicio de la etapa de rehabilitación fueron más altos en los pacientes del tercilo de mediana duración del tratamiento con edaravone (47 ± 17 contra 46 ± 23, respectivamente). No se observó una correlación significativa entre la cantidad total de edaravone utilizada y el tiempo de internación. Considerada toda la población, no se encontró una correlación entre la dosis total de la droga en estudio y la diferencia entre los valores del FIM-M y del BI al alta y al ingreso (coeficiente de regresión parcial [CRP] 0.09; p = 0.687; CRP 0.45 y p = 0.08, respectivamente). Sin embargo, la correlación fue significativa cuando se consideró el subtipo embolismo cardíaco (FIM-M, CRP 0.81; p = 0.003; BI, CRP 0.88; p = 0.005); no se observaron diferencias para los otros subtipos de ACV. Entre los depacientes con ACV de tipo cardioembólico, se verificó una mejoría más pronunciada en los que recibieron una mayor cantidad total de edaravone respecto los que recibieron menor cantidad (diferencias en el aumento del FIM-M y del BI al comparar tratamiento de larga duración contra tratamiento de corta duración: 10.1 y 12.0; IC 95%, 2.3-17.8 y 2.8-21.2, en igual orden).

Discusión

El edaravone tiene un efecto de barrido de radicales libres por activación de la cascada del ácido araquidónico durante el período de isquemia/reperfusión cerebral, por lo que inhibe la peroxidación lipídica que lleva al daño neuronal, de las células endoteliales y de las gliales. El efecto protector sobre el endotelio se ha vinculado con una acción antiedematosa de la droga y, por lo tanto, con una reducción del volumen del infarto cerebral. También se ha demostrado que el tratamiento con edaravone sumado a la terapia trombolítica se asoció con una menor incidencia de hematoma cerebral en ACV embólicos, debido probablemente al efecto de protección endotelial. Los autores señalan que los hallazgos de este estudio sugieren que la mejoría funcional luego del ACV depende de la cantidad total de edaravone administrada (estimada en este caso mediante la duración del tratamiento) y del subtipo de ACV. Los resultados de algunos estudios previos también demostraron una mejor evolución funcional con el tratamiento de 14 días de edaravone respecto de tratamientos más cortos. Una posible explicación de los efectos beneficiosos del edaravone en los ACV cardioembólicos sería la mayor tendencia a la reperfusión en estos casos, en los cuales el efecto de atrapamiento de radicales libres de la droga podría ser aún mayor.

En conclusión, los autores señalan que la mayor dosis total de edaravone administrada parece asociarse con un mejor progreso funcional tras la etapa de rehabilitación luego de un ACV cardioembólico. Asimismo, destacan que se requieren estudios adicionales para determinar el período de tratamiento óptimo con erdaravone en los diferentes subtipos de infarto cerebral.

Especialidad: Bibliografía - Neurología