Las Epotilonas Representan Nuevas Posibilidades Terapéuticas en el Cáncer de Mama Metastásico

• AUTOR:Pronzato P
• TITULO ORIGINAL:New Therapeutic Options for Chemotherapy-Resistant Metastatic Breast Cancer. The Epothilones
• CITA:Drugs 68(2):139-146, 2008
• MICRO: Las epotilonas representan una nueva clase de fármacos antitumorales que actúan mediante la estabilización de los microtúbulos y parecen ser útiles en diversos tumores resistentes a la quimioterapia con agentes que actúan por mecanismos similares. La ixabepilona ha sido aprobada recientemente para el tratamiento del cáncer de mama metastático resistente a las antraciclinas y a los taxanos.

Introducción

El cáncer de mama es el más común entre los tumores malignos femeninos, ya que se diagnostican aproximadamente un millón de casos al año en todo el mundo; asimismo, se ha estimado que la supervivencia alcanza al 73% en el mundo desarrollado, mientras que en los países en desarrollo, dicha cifra es del 57%.

La enfermedad metastásica es responsable de la mayor parte de las muertes por cáncer de mama, pero desde la introducción de los agentes citotóxicos, como las antraciclinas y los taxanos, para el tratamiento del cáncer de mama metastásico (CMM) se ha logrado mejorar la supervivencia asociada al tratamiento. No obstante, aún está lejana la curación de esta enfermedad, ya que las tasas de respuesta y los tiempos de supervivencia libre de progresión son de 60% y de 6 a 9 meses, respectivamente, luego de la terapia de primera línea con taxanos y antraciclinas. Además, es frecuente la aparición de resistencia a estos agentes, con bajas tasas de respuesta y menores intervalos hasta la progresión con los tratamientos de segunda y tercera línea. Dado el creciente número de pacientes con CMM tratadas así, es de esperar que aumenten los casos de resistencia a taxanos y antraciclinas.

Cuando existe recaída o falta de respuesta al tratamiento, las opciones terapéuticas son muy escasas. Una de ellas es la monoterapia con capecitabina, pero aun con buena respuesta inicial, es común la progresión luego de una mediana de 3 a 5 meses. Claramente existe la necesidad de encontrar alternativas eficaces para pacientes con CMM resistente a múltiples agentes, para lo cual se están investigando compuestos nuevos denominados epotilonas, que son agentes citotóxicos derivados de la mixobacteria Sorangium cellulosum.

El mecanismo de acción de las epotilonas está dirigido a los microtúbulos, en los cuales ejercen un efecto de estabilización similar al de los taxanos, pero difieren de ellos por su baja susceptibilidad a los mecanismos de resistencia. Actualmente se encuentran bajo investigación numerosos análogos de las epotilonas, uno de los cuales ya cuenta con la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del cáncer de mama resistente a la quimioterapia. Este nuevo agente, aprobado recientemente, es la ixabepilona (BMS-247550).

Mecanismos de la resistencia adquirida a la quimioterapia

La falta de respuesta clínica en el tratamiento del cáncer de mama avanzado, puede atribuirse fundamentalmente a la resistencia intrínseca y adquirida a los agentes utilizados en quimioterapia. Los principales mecanismos involucrados en la resistencia adquirida incluyen: a) activación o sobreexpresión proteica de la bomba de expulsión activa de fármacos, la P-glicoproteína o P-gp, que está codificada en el gen mdr, b) inducción inadecuada de la señalización apoptótica, c) modificaciones en el blanco del fármaco (tubulina o topoisomerasa II), tanto cualitativas como cuantitativas, y d) alteración en el metabolismo de los agentes farmacológicos.

En el CMM es frecuente la resistencia cruzada entre antraciclinas y taxanos, y constituye la demostración de un fenotipo con resistencia a múltiples agentes (MDR [multidrug-resistant]). Uno de los mecanismos de resistencia farmacológica mejor definidos es el debido a la sobreexpresión de P-gp, estrechamente relacionado con la resistencia a taxanos y antraciclinas. Tanto los taxanos como los alcaloides de la vinca actúan por unión a las tubulinas y son importantes sustratos de la P-gp; asimismo, se ha demostrado que sus concentraciones son bajas en líneas celulares con MDR, debido a la mayor actividad de los mecanismos celulares de expulsión activa.

Pese a que aún no se han logrado grandes avances en las investigaciones sobre otros mecanismos de resistencia, los hallazgos preliminares sugieren una probable alteración en el inicio de los mecanismos de muerte celular, posiblemente por mutaciones en genes que conducen a la apoptosis, por lo cual se evitaría la muerte de las células afectadas por fármacos dirigidos contra las tubulinas. Adicionalmente, las alteraciones de la apoptosis asociadas con la resistencia a antraciclinas no sólo se deberían al mal funcionamiento de genes apoptóticos, sino que se producirían por pérdida de la reparación de errores de emparejamiento del ADN, por lo cual la célula no detecta las alteraciones del ADN y el ciclo de muerte celular permanece sin activar.

Durante la separación de los cromosomas replicados, en la división celular, es fundamental el papel que cumple la enzima topoisomerasa II, el objetivo principal de varias drogas anticancerosas, como las antraciclinas. Así, se ha demostrado que la inhibición de la topoisomerasa II genera resistencia a los agentes que actúan sobre dicha enzima. La alteración de la unión de los fármacos a la enzima podría originarse en mutaciones puntuales del gen que codifica a la topoisomerasa II, y también se han propuesto algunas alteraciones en el metabolismo farmacológico, que incluyen la actividad de enzimas como la glutatión S-transferasa, aldehído deshidrogenasa y dihidrofólico reductasa.

Existen varios mecanismos de resistencia farmacológica que afectan de manera específica a los agentes antitubulina. Las tubulinas son los elementos básicos en la construcción de los microtúbulos, componentes críticos y dinámicos en la mitosis, el transporte intracelular, el desarrollo y mantenimiento de la forma y estructura de las células. Se ha demostrado que las mutaciones puntuales de la beta tubulina pueden inducir resistencia a los taxanos, al igual que las alteraciones en la interacción entre los microtúbulos y los fármacos que podrían deberse a mutaciones en los sitios de unión, cambios en el contenido total de tubulinas, alteraciones en la dinámica de polimerización de estas últimas, modificaciones en el contenido de isotipos de dichas proteínas, o de sus genes.

Epotilonas

El descubrimiento de las epotilonas de origen natural A y B (patupilona o EPO-906) se produjo en el transcurso de investigaciones sobre nuevos agentes antifúngicos, pero sus propiedades citotóxicas fueron reconocidas rápidamente, y posteriormente se estableció que el mecanismo de acción es similar al de los alcaloides de la vinca y los taxanos. Las epotilonas actúan por medio de la estabilización y supresión de la actividad de los microtúbulos, con lo cual interfieren en la formación del huso mitótico; como consecuencia, los microtúbulos carecen de la capacidad de capturar y alinear los cromosomas durante las etapas de anafase y metafase de la división mitótica, por lo que se detiene el ciclo celular y las células mueren.

Aunque presentan algunas características similares a las de los taxanos, las epotilonas son estructuralmente diferentes y no parecen ser afectadas por la sobreexpresión de P-gp; asimismo, en estudios in vitro</I> se ha demostrado que pueden simular los efectos del paclitaxel, con una amplia actividad anticancerígena que se mantiene ante células cancerosas de líneas con MDR, incluso las resistentes a paclitaxel. Las epotilonas han podido ser sintetizadas por completo, y son accesibles a la manipulación química, lo cual ha permitido obtener análogos y un grupo de nuevos agentes «estabilizadores de los microtúbulos», con resultados promisorios en el tratamiento de pacientes con CMM. Entre los compuestos de este grupo, varios se encuentran actualmente bajo investigación clínica en distintos tipos de cáncer, como la ixabepilona, patupilona, KOS-1584 (R1645) y sagopilona (ZK-EPO).

Los informes de estudios de fase I y II indican que estos nuevos compuestos presentan un amplio espectro de actividad antitumoral, al tiempo que se asocian con una tolerabilidad aceptable. También se han efectuado ensayos sobre neoadyuvancia y actualmente están en curso estudios de fase III en pacientes con cáncer de mama avanzado.

Ixabepilona

Este agente es un análogo semisintético de la epotilona B, cuyos resultados han sido especialmente alentadores. La ixabepilona ha sido aprobada como monoterapia para el tratamiento de pacientes con CMM o localmente avanzado, resistente o refractario a antraciclinas, taxanos y capecitabina; también para su uso en combinación con capecitabina en este tipo de tumores, pero con resistencia a las antraciclinas y taxanos, o ante contraindicaciones para la terapia con antraciclinas.

Los estudios in vitro han demostrado que la ixabepilona posee un efecto estabilizador de los microtúbulos que supera en 2.5 veces al del paclitaxel, al tiempo que se muestra activa frente a un gran número de líneas celulares de carcinomas humanos. La baja concentración de ixabepilona requerida para producir el 50% de inhibición (CI<sub>50</SUB>), refleja su posible potencia frente al cáncer de mama, ya que la CI<sub>50</SUB> fue de 2.5 y 2.3 nmol/l en pruebas citotóxicas efectuadas en líneas celulares de cáncer de mama MCF-7 y SKBR3, respectivamente. La actividad de la ixabepilona también se comprobó en líneas celulares resistentes a taxanos y antraciclinas, incluso aquellas con sobreexpresión de P-gp y mutaciones en las tubulinas.

Las investigaciones efectuadas in vivo sobre modelos murinos de cáncer de mama han demostrado la significativa respuesta antitumoral de la ixabepilona, aun en ausencia de actividad de otros agentes, como placlitaxel, docetaxel y vinorelbina.

La dosis recomendada de ixabepilona se estableció en 40 mg/m<sup>2 </SUP> en infusión de una hora cada 3 semanas para ensayos de fase II, con base en los hallazgos de estudios de fase I en pacientes con CMM resistente, los cuales mostraron respuestas objetivas luego de la administración por vía intravenosa en esquemas de 1, 3 o 5 días cada 3 semanas. La neutropenia fue la principal toxicidad limitante de la dosis observada con 40 mg/m<sup>2</SUP>, mientras que entre las manifestaciones no hematológicas, las más frecuentes fueron fatiga grado 3-4, dolor abdominal, diarrea y neuropatía de grado 1-2.

Estos buenos resultados se vieron confirmados en cuatro estudios de fase II, que incluyeron pacientes con CMM sin tratamiento previo con taxanos o resistentes a estos últimos o bien con enfermedad resistente o refractaria a otros agentes, cuyos hallazgos demostraron la fuerte actividad antitumoral en estos casos, especialmente en pacientes cuyos tumores eran resistentes a los tres principales grupos de quimioterápicos (taxanos, antraciclinas y capecitabina). Este hallazgo cobra especial importancia ya que previamente no se había identificado otro agente activo en pacientes con cáncer de mama fuertemente resistente, con varios tratamientos previos.

La mayor parte de los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron de grado 1-2 y resultaron tratables, mientras que entre los eventos de grado 3 o superior se comprobaron neuropatía sensitiva periférica, mialgias, artralgias, vómitos, estomatitis o mucositis, astenia, fatiga, neutropenia, leucopenia y neutropenia febril.

El impulso clínico de la ixabepilona se vio demorado por el riesgo de neurotoxicidad asociado a pesar de su promisoria eficacia. Se ha demostrado que la ixabepilona provoca neuropatía acumulativa, similar a la del paclitaxel (principalmente sensorial), que parece ser lentamente reversible en la mayoría de los pacientes; asimismo, puede ser tratada fácilmente mediante la disminución de la dosis.

Los resultados de un gran ensayo multicéntrico, aleatorizado, de fase III sobre capecitabina sola o combinada con ixabepilona en pacientes con CMM resistente a la quimioterapia habitual señalan la superioridad de la combinación, con beneficios especialmente significativos en las tasas de supervivencia libre de progresión y de respuesta objetiva. La neuropatía sensorial grado 3-4 relacionada con el tratamiento se comprobó en el 21% de las pacientes que recibieron terapia combinada, mientras que con capecitabina sola fue del 0%. Las pacientes con tratamiento combinado presentaron 32% y 34% de neutropenia grado 3 y 4, respectivamente, frente a las cifras de 9% y 2% observadas con capecitabina sola; asimismo, se observaron otros eventos relacionados, como el síndrome mano-pie (18%), fatiga (9%) y neutropenia febril (4%), con 17% de síndrome mano-pie y 3% de fatiga en el grupo con capecitabina en monoterapia.

KOS-1584

El compuesto KOS-1584 ha sido seleccionado para proceder con el desarrollo clínico de fase II en el tratamiento del cáncer de mama y otros tumores sólidos. Se trata de una epotilona D de segunda generación que es un producto policétido natural, con la capacidad de inducir la polimerización de la tubulina y estabilizar los microtúbulos y así inhibir el crecimiento tumoral.

Aún no se cuenta con informes de trabajos completos sobre KOS-1584, pero existen datos sobre eficacia y seguridad de un estudio de fase I publicado como resumen en 37 pacientes con tumores sólidos avanzados que recibieron el compuesto por infusión intravenosa en una hora, los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas, en dosis de 0.8 a 25 mg/m<sup>2</SUP>. En el estudio mencionado pudo comprobarse alguna actividad antitumoral, pero se presentó diarrea limitante de la dosis en el grupo que recibió 20 a 25 mg/m<sup>2</SUP>. Entre los eventos adversos relacionados con el tratamiento, los más frecuentes fueron los gastrointestinales (náuseas en el 51% de los pacientes, diarrea en el 49%, vómitos en el 32%, constipación en el 24%), seguidos por neuropatía periférica sensitiva (19%) y anemia (16%); asimismo, en todas las pacientes que recibieron dosis de 16 a 25 mg/m<sup>2</SUP> se presentó neutropenia grado 1-2 o leucopenia.

Sagopilona

La sagopilona es una epotilona completamente sintética que ha sido diseñada con el propósito específico de superar la resistencia a múltiples fármacos, la cual se investiga actualmente para su uso como agente único en pacientes con CMM. Se han informado respuestas parciales en pacientes previamente tratadas con taxanos, incluso en un caso de enfermedad resistente. Los resultados preliminares de un estudio de fase I, sobre 47 pacientes tratadas con una dosis intravenosa cada 3 semanas, mostraron respuestas en el grupo que recibió 12 a 16 mg/m<sup>2</SUP>; asimismo, no se alcanzaron las dosis máximas toleradas al momento del informe, y los eventos limitantes de las dosis se observaron sólo en 2 casos (neuropatía periférica grado 3 y ataxia grado 3). Los eventos adversos de mayor frecuencia fueron neuropatía periférica sensitiva grado 1-2 (34% de las pacientes) y náuseas en el 17%.

Conclusiones

La clara necesidad que existe de encontrar nuevos tratamientos para las pacientes con CMM resistente a múltiples agentes e intensamente tratadas surge a partir de las tasas de respuesta cada vez peores, con tiempos más cortos hasta la progresión de la enfermedad, tanto ante la segunda línea de quimioterapia como en las terapias de tercera línea y siguientes.

Actualmente está en investigación una nueva clase de agentes quimioterápicos, eficaces en este tipo de pacientes y en varias clases de tumores, denominados estabilizadores de los microtúbulos, que actúan por unión a las tubulinas y provocan la muerte celular por apoptosis.

Recientemente la FDA aprobó el uso de un análogo semisintético de la epotilona B, la ixabepilona, para el tratamiento del cáncer de mama avanzado, resistente a la quimioterapia. Este nuevo agente, utilizado solo o en combinación con capecitabina, prolonga en forma significativa el intervalo libre de progresión y mejora las tasas de respuesta objetiva. Adicionalmente, se ha demostrado una elevada eficacia antitumoral de la ixabepilona cuando se la utiliza como monoterapia para tratar pacientes con CMM resistente a taxanos, antraciclinas y capecitabina.

Están en evaluación otras epotilonas para el tratamiento del CMM, como KOS-1584 y sagopilona, con informes alentadores surgidos de estudios de fase I, que sugieren la posibilidad de incluir estos agentes en el arsenal quimioterápico.

Las observaciones sugieren que las epotilonas poseen toxicidad importante, pero fácilmente tratable, en especial en el caso de las neuropatías. Existen algunas diferencias entre los perfiles de tolerabilidad, y aún deben establecerse las dosis y los esquemas de administración óptimos.

En términos generales, los autores consideran que se puede esperar un papel importante para las epotilonas en el tratamiento del cáncer de mama y de otros tumores, pero es necesario aguardar los resultados de ensayos de fase III.

Especialidad: Bibliografía - Oncología