Las Estatinas y los Inhibidores de la Agregación Plaquetaria son Neuroprotectores

• AUTOR: Riepe MW y Huber R
• TITULO ORIGINAL: Secondary Stroke Prevention
• CITA: CNS Drugs 22(2):113-121, 2008
• MICRO: Las estatinas y los inhibidores de la agregación plaquetaria reducen el riesgo de recidiva de eventos isquémicos cerebrales. Este efecto favorable no parece estar enteramente asociado con la acción básica de estos agentes.

El accidente cerebrovascular (ACV) isquémico habitualmente recidiva; la prevención secundaria tiene por objetivo evitar la aparición de nuevos eventos isquémicos. En este contexto, las modificaciones en el estilo de vida y el tratamiento farmacológico representan estrategias importantes.

Opciones farmacológicas

Inhibidores de la agregación plaquetaria

Tres fármacos -aspirina, ticlopidina y clopidogrel- se encuentran aprobados para la prevención secundaria del ACV isquémico. La aspirina se utiliza desde mucho tiempo atrás. Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria resulta semejante con los 3 fármacos, los mecanismos de acción difieren. La combinación de aspirina más dipiridamol, según los autores, es más eficaz que el empleo aislado de la primera en dosis bajas. Sin embargo, debido a su bajo costo y a que es un agente con amplia disponibilidad, la aspirina sigue siendo la droga más utilizada. Las dosis recomendadas son de 50 a 150 mg por día en Europa y hasta 325 mg diarios en los EE.UU. En las pautas norteamericanas y europeas no se establecen recomendaciones definitivas en relación con el agente de elección. Aun así, las normas de los EE.UU. favorecen la combinación de aspirina más dipiridamol. La German Neurological Society recomienda el uso de aspirina en los pacientes de riesgo bajo y de aspirina más dipiridamol en aquellos de riesgo alto. El clopidogrel se reserva para la prevención secundaria en los pacientes con patología neurológica y con enfermedad arterial periférica o para aquellos con intolerancia a la aspirina. La ticlopidina sólo se utiliza como terapia de segunda línea ya que se asocia con un riesgo importante de neutropenia.

La combinación de aspirina más clopidogrel ha representado la estrategia de elección para la prevención secundaria en enfermos de alto riesgo que presentan un segundo ACV durante el tratamiento con alguno de los 2 fármacos. Sin embargo, los resultados del Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients (MATCH) y del Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) indicaron que la terapia combinada no se asocia con beneficios adicionales; más aun, parece acompañarse de un incremento importante del riesgo de hemorragia intracraneal.

Estatinas

Los trabajos más recientes mostraron que las estatinas (no así otros fármacos hipolipemiantes) reducen el riesgo de recidiva del ACV isquémico. Desde hace años, las estatinas se utilizan en pacientes de alto riesgo con enfermedad coronaria. Sin embargo, un trabajo reciente reveló que la administración de atorvastatina en dosis elevadas (80 mg por día) también disminuye el riesgo de ACV en los sujetos sin enfermedad coronaria que presentaron un ACV «no cardiogénico». Por este motivo, algunos investigadores recomiendan la terapia con estatinas en la prevención secundaria del ACV isquémico aterosclerótico. El objetivo del tratamiento es reducir los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) a valores de 70 a 100 mg/dl. Esta modalidad no es aceptada por todos los profesionales y su utilidad se discute, particularmente en los pacientes con niveles normales de colesterol.

Tratamiento antihipertensivo

La información disponible tiene que ver específicamente con el efecto de estos fármacos como atenuantes de los factores de riesgo (hipertensión y diabetes). Aun así, el estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) mostró que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) ejercen un efecto protector a pesar de que no produzcan disminuciones importantes de la presión arterial. Otras investigaciones, sin embargo, no confirmaron estas observaciones. Por ejemplo, en el Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study (PROGRESS), sólo la combinación de un IECA y de un diurético se asoció con reducción del riesgo de un segundo ACV. Más aun, se sugirió que el efecto protector era esencialmente atribuible a la indapamida.

Un metanálisis en más de 15 000 sujetos reveló una correlación bastante firme entre la reducción de la presión arterial y la magnitud de la prevención. Es por ello que se considera que el descenso de la presión arterial (por medio de cualquier agente) es el objetivo más importante. No obstante, en un estudio reciente, los antagonistas de los receptores de angiotensina II fueron más útiles que los antagonistas de los canales de calcio, un efecto que no se explicó por la disminución de la presión arterial.

En conclusión, afirman los especialistas, la combinación de un IECA con un diurético se considera la opción preferida en términos de prevención secundaria del ACV. Una alternativa es utilizar sólo un antagonista del receptor de angiotensina II.

Mecanismos que participan en la prevención secundaria del ACV

El «paradigma de las plaquetas»

La activación de las plaquetas es causa y consecuencia de los eventos isquémicos ateroscleróticos. Primariamente hay contacto de las plaquetas con las proteínas de la matriz subendotelial en las lesiones ateroscleróticas y adhesión celular. La modificación en la forma de las plaquetas y la conversión del receptor de la glucoproteína IIa/IIIb inducen agregación plaquetaria mediante el entrecruzamiento de las plaquetas con el fibrinógeno. La aspirina inhibe la formación de tromboxano A2 por el bloqueo irreversible de la ciclooxigenasa, mientras que el clopidogrel y la ticlopidina inhiben la agregación plaquetaria inducida por el difosfato de adenosina, al bloquear el receptor P2Y12.

Estatinas

El efecto beneficioso de las estatinas en la prevención secundaria del ACV isquémico no parece estar enteramente relacionado con la acción hipolipemiante de estos fármacos. Se sugirió que las estatinas modulan la función del endotelio y que este fenómeno contribuiría a la prevención de la isquemia. Tal vez el efecto protector tenga que ver con el aumento del flujo sanguíneo cerebral o con la mejor actividad fibrinolítica, efectos que se observan varios días después de comenzado el tratamiento.

Otros mecanismos

Los estudios clínicos y experimentales motivaron gran interés por los efectos adicionales de los inhibidores de la agregación plaquetaria y de las estatinas. Ambas clases de fármacos parecen reducir la gravedad y la frecuencia del ACV y su uso se asoció independientemente con su evolución. El efecto sobre la gravedad del ACV es indicativo de las propiedades neuroprotectoras de estas drogas. En modelos con animales de oclusión de la arteria cerebral media, estos agentes reducen el volumen del infarto.

Los inhibidores de la agregación plaquetaria y las estatinas inhiben la función mitocondrial. Los trabajos recientes revelaron que los ataques isquémicos transitorios previos a un ACV reducen la gravedad de éste, un fenómeno atribuible al «preacondicionamiento». De hecho, desde hace tiempo se sabe que los episodios isquémicos breves tornan al corazón y al cerebro más resistentes a los eventos isquémicos posteriores. La inhibición química del metabolismo energético induciría el mismo efecto. La activación de la membrana plasmática o de los canales de potasio regulados por el ATP mitocondrial, ciertos factores de transcripción y la reparación del ADN son algunos de los mecanismos involucrados en el «preacondicionamiento». Los estudios en animales sugirieron que las características genéticas influyen en la tolerancia a la hipoxia y en los efectos netos del tratamiento de «preacondicionamiento»; estos hallazgos justifican el estudio farmacogenómico en los seres humanos. En resumen, afirman los autores, independientemente de las múltiples señales intracelulares (algunas de ellas relacionadas con el sexo), el «preacondicionamiento» tiene un desencadenante común y la inhibición leve del metabolismo energético se asociaría con protección de las células del miocardio y del sistema nervioso.

En este contexto, algunos estudios mostraron que la aspirina en dosis moderadas y altas ejerce un efecto neuroprotector bastante rápido, independiente de la inhibición plaquetaria. Es posible que la aspirina en dosis altas module la expresión de ciertos factores de transcripción, por mecanismos que no tienen que ver con la inhibición de la ciclooxigenasa. La aspirina preserva el metabolismo mitocondrial y ejerce una acción antioxidante. Si bien todavía no se conocen con precisión los mecanismos que participan en el «preacondicionamiento», la interferencia con la función mitocondrial sería un elemento en común de varios agentes utilizados para generar este «estado». El inicio de acción y la duración del estado de tolerancia a la hipoxia parecen ser específicos para cada fármaco; por ejemplo, el efecto del 3-nitropropionato (un inhibidor del complejo mitocondrial II) dura varios días. En cambio, el efecto de los inhibidores de la síntesis proteica sólo dura algunas horas. La información en conjunto sugiere que al menos parte del efecto beneficioso de la aspirina, de la ticlopidina y del clopidogrel tiene que ver con la inhibición del metabolismo energético.

El efecto neuroprotector del «preacondicionamiento» depende del sexo, tal como se observó en estudios en seres humanos y en animales. La diferencia no puede atribuirse a la farmacocinética de la inhibición plaquetaria. La rápida neuroprotección asociada con la atorvastatina es independiente del flujo sanguíneo y de la fibrinólisis. Al igual que la aspirina, las estatinas interfieren con la respiración mitocondrial y el beneficio rápido tendría que ver con la inhibición de la fosforilación oxidativa.

Conclusiones

La información en conjunto obliga a considerar las acciones de los inhibidores de la agregación plaquetaria y de las estatinas más allá de los mecanismos originariamente atribuidos a cada una de esta clase de fármacos. Ambos son eficaces en el contexto de la prevención secundaria del ACV por mecanismos que no tienen que ver con sus acciones más conocidas. Las investigaciones futuras seguramente serán de gran ayuda para comprender mejor los efectos «no tradicionales» de los inhibidores de la agregación plaquetaria y de las estatinas, agregan por último los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Neumonología