Las Hormonas Sexuales Influyen sobre la Aparición de Hipertensión Pulmonar

• AUTOR : Austin E, Lahm T, Oka M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Gender, Sex Hormones and Pulmonary Hypertension
• CITA : Pulmonary Circulation 3(2):294-314, Abr 2013
• MICRO : Las hormonas sexuales pueden tener diferentes efectos sobre la aparición de hipertensión arterial pulmonar. Dichos efectos dependen de factores como la tensión de oxígeno, la distribución de los receptores hormonales y el metabolismo de las hormonas, entre otros. No obstante, aún no se conocen en profundidad los mecanismos responsables de los efectos de las hormonas sexuales sobre el riesgo de hipertensión arterial pulmonar.

Introducción y objetivos

Existen numerosas condiciones clínicas que pueden generar hipertensión arterial pulmonar (HAP) y, en consecuencia, insuficiencia ventricular derecha. En general, se observa una frecuencia superior de HAP en mujeres adultas, en comparación con los hombres, aunque se desconoce el motivo de dicha discrepancia. La información disponible permite indicar que las mujeres con HAP tienen una supervivencia más prolongada que los hombres con HAP. Es necesario contar con información acerca de las consecuencias del sexo sobre la patogénesis y el curso de la HAP.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar las diferencias entre las mujeres y los hombres con HAP en términos de síntesis, metabolismo y respuesta a la acción de las hormonas sexuales.

Hormonas sexuales e hipertensión arterial pulmonar

Hasta el momento no se cuenta con información suficiente acerca del efecto de las hormonas sexuales sobre la circulación pulmonar y el corazón derecho. Se sabe que tanto los estrógenos como los andrógenos son compuestos vasoactivos que actúan a nivel pulmonar e influyen sobre la proliferación celular y la apoptosis. Por ejemplo, se informó una asociación entre el aumento del nivel de estrógenos y la HAP. Los productos metabólicos de las hormonas sexuales también pueden influir sobre la patogénesis de la HAP. En general, los estrógenos y los andrógenos son metabolizados por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP).

La oxidación de los estrógenos es el primer paso metabólico y genera 2-estrógenos y 4-estrógenos. También es posible que la oxidación tenga lugar mediante un proceso de hidroxilación en la posición C-16 para generar 16-estrógenos. Los 2-estrógenos tendrían una acción antimitogénica, en tanto que los 16-estrógenos estimularían la proliferación celular mediante la activación de los receptores estrogénicos y tendrían un efecto genotóxico. Es posible que los pacientes que producen más 16-estrógenos tengan un riesgo elevado para padecer determinadas enfermedades. Puede sugerirse que la modificación del metabolismo de los estrógenos contribuye a la aparición de HAP en individuos con predisposición genética para padecer la enfermedad. Dicha predisposición se vincularía con la mutación del gen que codifica para el receptor de la proteína morfogenética ósea tipo II (BMPR2). Es necesario contar con más información al respecto.

Subtipos, señalización y regulación de los receptores estrogénicos

Los receptores estrogénicos (RE) clásicos son los subtipos alfa y beta, en tanto que cada uno de ellos presenta variantes que resultan de mecanismos de procesamiento transcripcional. Ambos receptores contienen dominios de unión al ADN, a ligandos y a proteínas reguladoras de la transcripción. La distribución de los RE alfa y beta es diferente y específica para el cumplimiento de funciones reproductivas, cardiovasculares, respiratorias, neurológicas, inmunológicas y esqueléticas. La ubicación de los RE es citoplasmática y nuclear, aunque también se los identificó en las membranas celulares. Esta última ubicación es mediadora de señales no genómicas. Además, el receptor tipo beta modularía la transcripción del ADN mitocondrial.

La expresión y la actividad de los RE se encuentran moduladas por diferentes factores. Por ejemplo, los estrógenos aumentan la transcripción de los RE, en tanto que la progesterona y la vitamina D disminuyen su expresión. Es decir, el sexo, los niveles de hormonas sexuales, la edad y las enfermedades pueden modular la actividad de los RE.

Los RE alfa y beta se encuentran en las células endoteliales y musculares lisas de la vasculatura sistémica. Ambos receptores se expresan en las células endoteliales de las arterias pulmonares, en las células musculares lisas, en el epitelio de la vía aérea y en las células y macrófagos alveolares. Es posible que el tipo de RE predominante a nivel pulmonar dependa del contexto clínico en el que se encuentra el paciente, así como del sexo, la edad y el perfil hormonal. Los resultados obtenidos en animales de experimentación permiten indicar que los RE alfa y beta cumplen un papel activo en la vasculatura pulmonar.

Hasta el momento no es posible obtener conclusiones definitivas acerca del papel de los RE sobre la aparición de HP. Mientras que en estudios in vitro, ex vivo e in vivo se sugirió que los RE tienen un efecto protector, los resultados obtenidos en seres humanos indicaron una asociación entre la presencia del gen que codifica para los RE alfa y la aparición de HAP. Es necesario contar con más información al respecto. Los datos disponibles sobre el papel de los RE en el ventrículo derecho son muy escasos. Puede sugerirse que la señalización mediada por los RE es compleja y está influida a nivel genético. La modulación de la señalización se vinculó con la actividad de agentes activadores y represores, con fenómenos epigenéticos y asociados con la distribución de los receptores y con factores como la edad, el sexo, el estado clínico y el nivel de hormonas circulantes.

Hipertensión pulmonar experimental

Según la información disponible, el aumento de la actividad estrogénica es un factor de riesgo de HAP, al igual que la mutación del gen BMPR2. No obstante, se desconoce si ambos factores actúan en forma independiente o conjunta. Existe información que indica que los estrógenos inhiben la vía de la proteína morfogenética ósea (BMP [bone morphogenetic protein]), principalmente mediante procesos no genómicos. A su vez, la BMP modula los estrógenos y sus receptores, aunque la información disponible al respecto no se obtuvo en pacientes con HP. El genBMPR2 modula el tráfico de receptores para hormonas esteroides y la mutación del gen que lo codifica afecta dicho proceso. En las células endoteliales de la microvasculatura pulmonar, la mutación del BMPR2 se asocia con la desregulación del tráfico de RE alfa, de modo tal que el receptor, en lugar de dirigirse hacia el núcleo celular, se dirige hacia la membrana. En consecuencia, es posible que la mutación del BMPR2 aumente la actividad estrogénica no genómica.

El aumento del nivel de 16 alfa hidroxiestrona (16-alfa-OHE) se correlaciona con un aumento de la penetrancia en pacientes con HP hereditaria. En animales de experimentación, la 16-alfa-OHE disminuyó los niveles de BMPR2. Es sabido que los estrógenos modulan la actividad lisosomal y que los niveles de BMPR2 son modulados mediante degradación lisosomal. En consecuencia, se propuso que la regulación estrogénica de los niveles de BMPR2 tiene lugar mediante la activación de los lisosomas. De todos modos, dicha hipótesis no permite explicar el efecto de los estrógenos sobre la penetrancia de la HAP hereditaria. También se propuso que la 16-alfa-OHE induce el daño vascular y la activación de la angiogénesis. El tratamiento con 2-metoxiestradiol (2-ME) disminuye la HAP mediante vasodilatación e inhibición de la síntesis de citoquinas. Según la información disponible, el 2-ME actúa como agonista parcial en el contexto de la mutación del gen BMPR2. No obstante, los beneficios del 2-ME serían leves en presencia de 16-alfa-OHE y consistirían en la disminución del índice de unión covalente mediante un mecanismo de acción competitivo sobre los receptores.

Puede concluirse que la BMP y los estrógenos poseen mecanismos de regulación mutua. Mientras que la señalización estrogénica clásica disminuye la transcripción de los ligandos y los receptores de la BMP, el gen BMPR2 determina la sensibilidad de las hormonas esteroides y favorece la señalización estrogénica clásica al propiciar la translocación del complejo hormonal al núcleo. La mutación del gen BMPR2 inhibe dicha señalización y favorece la expresión de RE en la membrana celular y la señalización no genómica. A su vez, la señalización estrogénica no genómica inhibe la señalización mediada por la BMP al inducir la degradación lisosomal del BMPR2. Es decir, el aumento de la señalización estrogénica disminuye la señalización mediada por la BMP. Finalmente, la señalización estrogénica es vasodilatadora y antiinflamatoria pero puede favorecer la HAP en presencia de una mutación del gen BMPR2 al promover la resistencia a la insulina, la angiogénesis y la trombosis.

Efecto de diferentes factores sobre la hipertensión pulmonar

Los metabolitos del estradiol pueden influir sobre la aparición de HP. Según lo informado, el estradiol tiene efectos beneficiosos vinculados con el aumento de los niveles de óxido nítrico y prostaciclina y con la disminución del nivel de endotelinas. Además, el estradiol inhibiría el remodelado vascular. El 2-ME es el metabolito principal no estrogénico del estradiol. Debido a que es más potente que el estradiol, presenta un efecto antimitótico e inhibe el remodelado vascular, se propone que los efectos del estradiol estarían mediados en gran parte por dicho metabolito. No obstante, es necesario evaluar los efectos del estradiol y sus metabolitos en modelos que coincidan con los trastornos endoteliales observados en pacientes con HAP. De hecho, la aplicación de un modelo de HAP angioproliferativa realizado con animales de experimentación permitió apreciar que el sexo femenino no es un factor protector ante la aparición de HAP. Más aun, la ovariectomía (oforectomía) se asoció con la atenuación de la enfermedad y el tratamiento con estradiol exacerbó las lesiones vasculares y la HAP.

Hasta el momento no se cuenta con información suficiente sobre el efecto de la progesterona en modelos de HP, aunque existen receptores para dicha hormona en las células endoteliales de los pacientes sanos o con la enfermedad. La progesterona inhibe la proliferación de las células endoteliales y tiene propiedades vasodilatadoras en lechos vasculares diversos, incluida la circulación pulmonar. En consecuencia, la progesterona podría ser protectora ante la aparición de HP. Si bien en estudios realizados con ratas ovariectomizadas (oforectomizadas) se informó que la progesterona tiene efectos beneficiosos sobre la HP, es necesario contar con más información al respecto.

La serotonina induce la proliferación y la vasoconstricción de las células musculares lisas de las arterias pulmonares y participaría en la fisiopatogenia de la HAP. La triptófano hidroxilasa tipo 1 (TPH1) también contribuiría a la aparición de HAP. Su expresión en las células endoteliales de las arterias pulmonares aumenta en presencia de HP. Como resultado se observa un aumento de la síntesis de serotonina y de la acción del neurotransmisor sobre sus transportadores SERT, con la consiguiente proliferación de las células musculares. De hecho, en diferentes estudios se halló una asociación entre la actividad del SERT y la fisiopatogenia de la HAP. Por ejemplo, la expresión del transportador en las células musculares lisas de las arterias pulmonares es elevada en pacientes con HAP. Es posible que la inhibición combinada del SERT y del receptor de serotonina tenga un efecto terapéutico en presencia de HAP.

Como ya se mencionó, la frecuencia de HP idiopática y heredable es mayor entre las mujeres, en comparación con los hombres. En cambio, la mortalidad vinculada con la HAP es mayor en los hombres respecto de las mujeres. Los hallazgos obtenidos con animales de experimentación permiten indicar que la serotonina facilita el daño provocado por los estrógenos en modelos de HAP. Es posible que tanto la serotonina como los estrógenos intervengan en la fisiopatogenia de la enfermedad.

La aromatasa, el CYP1B1 y la catecol-O-metiltransferasa (COMT) son enzimas que intervienen en el metabolismo de los estrógenos. Según lo informado, existe un polimorfismo del gen que codifica para la aromatasa que genera un aumento del nivel plasmático de estrógenos y del riesgo de HP. Es posible que los inhibidores de la aromatasa tengan un papel terapéutico en estos casos. Tanto la hipoxia como la serotonina y los estrógenos aumentan la expresión del CYP1B1 y se vinculan con la aparición de HP. De hecho, en la actualidad, el CYP1B1 es un blanco terapéutico de interés. No obstante, es necesario contar con más información sobre los mecanismos vinculados con la aromatasa, el CYP1B1 y la COMT que intervienen en el desarrollo y la progresión de la HAP.

La deshidroepiandosterona (DHEA) y su éster sulfatado (DHEA-S) son esteroides sintetizados en la corteza suprarrenal que sirven como precursores de las hormonas sexuales y tienen numerosas acciones biológicas y fisiológicas que no se conocen en profundidad. Según la información disponible, la DHEA podría tener un efecto protector ante la aparición de HP. No obstante, no se cuenta con información suficiente sobre la acción de la DHEA a nivel de la circulación pulmonar. En estudios in vitro se halló que la DHEA es vasodilatadora e inhibe la vasoconstricción pulmonar en presencia de hipoxia aguda. También se informó que el nivel elevado de DHEA se asocia con un aumento de la masa ventricular derecha. Por último, los resultados de diferentes estudios permiten indicar que la administración de dosis elevadas de DHEA tiene un efecto terapéutico en modelos experimentales de HP. Asimismo, la DHEA tuvo un efecto protector directo sobre la función ventricular derecha. En consecuencia, dicho agente es considerado promisorio para la monoterapia de los pacientes con HAP.

Conclusión

Los estrógenos pueden favorecer o prevenir la aparición de HAP, según el contexto. Dichos efectos dependen de la tensión de oxígeno, la distribución de receptores estrogénicos, el metabolismo de los estrógenos y la duración de la exposición, entre otros factores. Es posible que la HP se asocie con un desequilibrio entre los beneficios y los riesgos generados por los estrógenos y que las manifestaciones clínicas estén influidas por cuestiones genéticas. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan conocer las bases moleculares de los efectos de los estrógenos en presencia de HAP. Asimismo, deben efectuarse estudios que permitan explicar las diferencias epidemiológicas, clínicas y terapéuticas observadas entre las mujeres y los hombres con HAP. Contar con más información favorecerá la creación de estrategias terapéuticas para los hombres y las mujeres que padecen HAP.

Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología