Las Incretinas y su Acción sobre el Sistema Cardiovascular

• TITULO : Las Incretinas y su Acción sobre el Sistema Cardiovascular
• AUTOR : Ussher J, Drucker D
• TITULO ORIGINAL : Cardiovascular Biology of the Incretin System
• CITA : Endocrine Reviews 33(2):187-215, Abr 2012
• MICRO : Los estudios preclínicos informaron sobre múltiples acciones cardioprotectoras de los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo 4. 

 

Introducción

El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es una hormona que estimula la secreción de insulina e inhibe la de glucagón en una forma dependiente de la glucosa. El GLP-1 inhibe el vaciado gástrico y disminuye el apetito, acciones que contribuyen a mejorar el control glucémico. La dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) es la enzima responsable de la inactivación del GLP-1. Se utilizan para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 varios fármacos agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores de la DPP-4.

Las complicaciones cardiovasculares representan la causa principal de morbimortalidad en los sujetos diabéticos. En este informe se revisaron los mecanismos potenciales y el conocimiento actual de las consecuencias cardiovasculares de aumentar la acción del GLP-1 como tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

 

El eje incretínico

La administración de glucosa por vía enteral potencia notablemente la secreción de insulina en una extensión mucho mayor que el mismo nivel de glucemia alcanzado mediante la administración parenteral de glucosa. Esto se conoce como «efecto incretínico». El GLP-1 y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) son las principales hormonas derivadas del intestino que promueven la secreción de insulina dependiente de glucosa luego de una comida.

El GLP-1 es sintetizado por las células L enteroendocrinas que se distribuyen a lo largo del intestino delgado y el grueso. La mayor parte del contenido de GLP-1 intestinal se localizó en el intestino delgado distal y el colon. El GLP-1 también se produce en el sistema nervioso central, principalmente en el tallo encefálico. Este péptido se transporta posteriormente a un gran número de regiones dentro del sistema nervioso. En ayunas existe una secreción basal de GLP-1 en un nivel bajo y sus niveles aumentan entre dos y tres veces luego de la ingestión de nutrientes.

El GLP-1 potencia directamente la secreción de insulina en forma dependiente de la glucosa. Por este motivo, el riesgo de hipoglucemia es mínimo en los pacientes diabéticos que reciben tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1. El GLP-1 también induce la capacidad de medir la glucosa en células beta que no respondían previamente y mejora rápidamente la sensibilidad a la glucosa de dichas células. Por lo tanto, restaura la secreción de insulina a niveles normales en los pacientes con diabetes tipo 2. El GLP-1, además, inhibe la secreción de glucagón.

El GIP se sintetiza en las células K del intestino delgado proximal. Al igual que el GLP-1, se secreta a niveles bajos durante el ayuno y aumenta luego de la ingestión de nutrientes. La acción principal del GIP es la estimulación de la secreción de insulina dependiente de glucosa. También, promueve la captación de lípidos y la expansión de la masa de adipocitos. A su vez, el GIP ejerce acciones extrapancreáticas en el cerebro, el hueso y la glándula suprarrenal.

La DPP-4 es la principal reguladora de la degradación de las incretinas. Esta enzima es una exopeptidasa que produce la escisión de dipéptidos. La DPP-4 existe en dos formas moleculares, una asociada a la membrana celular y otra como una proteína circulante.

 

Papel del receptor de GLP-1 en el sistema cardiovascular

Se identificó el receptor de GLP-1 en el corazón de los seres humanos. En los cardiomiocitos de ratas adultas, el GLP-1 nativo aumentó los niveles de AMPc. Se demostró que la activación del receptor de GLP-1 en los cardiomiocitos tuvo un efecto antiapoptótico. También, se detectó la presencia del receptor de GLP-1 en células endoteliales de las arterias coronarias y la vena umbilical de seres humanos.

La incubación de células endoteliales con liraglutida aumentó la fosforilación de la óxido nítrico sintasa endotelial y la producción de óxido nítrico mediante la proteína quinasa activada por AMP. La activación del receptor de GLP-1 también aumentó la proliferación de las células endoteliales. La liraglutida evitó el aumento del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 y la molécula 1 de adhesión de células vasculares (VCAM-1) en respuesta al factor de necrosis tumoral alfa o la hiperglucemia.

El inhibidor de la DPP-4 vildagliptina redujo los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol en ratones alimentados con una dieta rica en grasas. Este fármaco no pudo reproducir dicho efecto en los ratones que no expresaban el receptor de GLP-1 y el del GIP. La vildagliptina también redujo la expresión hepática de la acil coenzima A(CoA) sintasa de ácidos grasos de cadena larga. Esto tampoco se logró en los ratones que no expresaban el receptor de GLP-1 y el del GIP. Por lo tanto, se sugiere que la inhibición de la DPP-4 podría reducir los niveles plasmáticos de triglicéridos al evitar el ensamble de las lipoproteínas de muy baja densidad. Dado que los datos de múltiples grupos mostraron diferentes resultados sobre la presencia de la expresión del receptor de GLP-1 en hepatocitos de roedores o seres humanos, el mecanismo mediante el cual actúa el GLP-1 requiere mayor investigación.

La activación del GLP-1 en el hipotálamo reduce el apetito y conduce a la pérdida de peso. La obesidad es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, la pérdida de peso asociada con los agonistas del receptor de GLP-1 podría contribuir a los potenciales efectos cardioprotectores. Además, la pérdida de peso se asocia con un aumento de los niveles de adiponectina. La adiponectina protege tanto contra el infarto agudo de miocardio como la hipertrofia cardíaca. En algunas investigaciones se demostró que el GLP-1 (9-36) tiene efectos cardioprotectores.

 

GLP-1 y enfermedad cardiovascular

La activación aguda del receptor de GLP-1 aumenta la frecuencia cardíaca y la presión arterial en roedores. Sin embargo, por la acción del GLP-1 sobre las células endoteliales y el aumento en la producción de óxido nítrico se esperaría que fuera antihipertensivo.

La infusión de GLP-1 por 48 h en sujetos no diabéticos con insuficiencia cardíaca clase funcional II/III resultó en un pequeño incremento en la frecuencia cardíaca. La administración de exenatida dos veces por día por doce semanas en individuos diabéticos no produjo cambios significativos en la frecuencia cardíaca y presentó una tendencia a la reducción de la presión arterial sistólica. Esto se asoció con una modesta pérdida de peso de 1.8 kg. En un estudio comparativo de liraglutida contra sitagliptina, en pacientes con diabetes tipo 2, se notó un aumento de la frecuencia cardíaca con liraglutida, pero no con sitagliptina. Las reducciones de la presión arterial sistólica y diastólica fueron mayores con sitagliptina que con liraglutida. La reducción de la presión arterial también fue modestamente mayor con sitagliptina en comparación con exenatida una vez por semana.

La mayoría de los ensayos que investigaron las acciones antidiabéticas de los agonistas del receptor de GLP-1 informaron reducciones en la presión arterial. Además, las acciones directas e indirectas del GLP-1 podrían contribuir a la potencial reducción en la aterosclerosis. La infusión continua de exendina-4 redujo la adhesión de monocitos a las células endoteliales aórticas, con disminución del tamaño de la lesión aterosclerótica. A pesar de estos datos interesantes en animales, falta información sobre los resultados asociados con la aterosclerosis de los efectos de la terapia basada en incretinas en los seres humanos diabéticos.

También, se demostró la presencia de un efecto cardioprotector del GLP-1 nativo y los agonistas del receptor de GLP-1 en modelos experimentales de enfermedad cardíaca isquémica. Distintos estudios realizados en animales demostraron que la activación del receptor de GLP-1 podría producir efectos beneficiosos en la insuficiencia cardíaca. Los primeros estudios realizados en seres humanos informaron efectos beneficiosos del GLP-1 en los sujetos con insuficiencia cardíaca clase funcional III/IV. Se informó que mejoró la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, el consumo de oxígeno, y los puntajes en la prueba de caminata de seis minutos. Otra investigación no encontró efectos beneficiosos sobre la función del ventrículo izquierdo. Sin embargo, dado que dicho estudio realizó una infusión breve de GLP-1, probablemente haya sido insuficiente para aumentar la función en un corazón con insuficiencia cardíaca descompensada.

 

Inhibición de la DPP-4 y la función cardiovascular

La DPP-4 es una enzima que se expresa ampliamente y también tiene una forma como proteína circulante. Por lo tanto, la actividad de la DPP-4 en la circulación coronaria y la sistémica podría influenciar los niveles de GLP-1 intacto y otros substratos vasoactivos de la DPP-4 que alcanzan el miocardio y los vasos sanguíneos. Aunque el GLP-1 es visto como el substrato principal de la DPP-4 capaz de influenciar la función cardiovascular, la DPP-4 escinde múltiples péptidos, muchos de los cuales también tienen acciones directas sobre el corazón y los vasos sanguíneos.

El receptor del GIP se detectó tanto en aurículas como ventrículos de ratas. Aunque se desconoce la función del GIP a nivel cardíaco. Dado que la inhibición de la DPP-4 aumenta los niveles plasmáticos del GIP bioactivo intacto, podría tener efectos potenciales directos o indirectos sobre el corazón. El receptor del GIP también se expresa en las células endoteliales y la activación del receptor del GIP promueve su proliferación de una forma dependiente de la endotelina 1. La administración de GIP nativo mediante infusión continua evitó la aparición de aterosclerosis y la infiltración de macrófagos en la pared aórtica de los ratones que no expresaban la apolipoproteína E.

El factor 1 alfa derivado de las células del estroma (SDF-1alfa) es una quimioquina secretada por múltiples tipos celulares que promueven la migración de las células progenitoras de las células endoteliales a los sitios de daño celular. Dado que el SDF-1 se encuentra sujeto a la inactivación por la DPP-4 o la metaloproteinasa de la matriz, se utilizaron los inhibidores de la DPP-4 para aumentar la actividad de SDF-1 y el número de células madre tanto en estudios de daño cardiovascular.

El péptido natriurético cerebral se libera en respuesta a la dilatación ventricular, por el aumento del estiramiento de los miocitos, la sobrecarga de volumen o ambas. La DPP-4 presente en el plasma humano escinde el péptido natriurético cerebral. Este péptido se une a los receptores de péptidos natriuréticos que activan la guanilato ciclasa. Se requieren estudios adicionales para determinar la extensión en la cual la actividad de la DPP-4 influencia la presión arterial y la función del ventrículo izquierdo mediante la modulación del péptido natriurético cerebral en sujetos diabéticos.

La DPP-4 también escinde la sustancia P. La administración de sustancia P exógena ejerce efectos cronotrópicos e inotrópicos negativos. La sustancia P podría modular la actividad adrenérgica en el corazón.

La bradiquinina es escindida, en parte, por la DPP-4 y principalmente por la aminopeptidasa P. Se requiere una evaluación ulterior para dilucidar si la inhibición de la DPP-4 modula significativamente la actividad de la bradiquinina, y por lo tanto, contribuye potencialmente a la fisiopatología del angioedema asociado con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Existen pocos datos sobre si la inhibición de la DPP-4 modifica la función ventricular en la insuficiencia cardíaca. La administración de sitagliptina en cerdos normoglucémicos con insuficiencia cardíaca resultó en una reducción de la frecuencia cardíaca, aumento del volumen sistólico y preservación de la tasa de filtrado glomerular.

 

Futuras líneas de investigación y conclusiones

Aunque existen datos preclínicos que apoyan el papel cardioprotector de los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4, la mayoría de estos estudios se realizaron en animales sanos y jóvenes, sin aterosclerosis extensa, diabetes, o enfermedad cardíaca preexistente. No existen datos que demuestren que estos agentes modifican verdaderamente los resultados a largo plazo de los pacientes con un riesgo alto de isquemia.

Algunos reportes de casos vincularon el uso de agonistas del receptor de GLP-1 con la aparición de pancreatitis en los seres humanos. Varios análisis de datos no confirmaron el aumento de la tasa de pancreatitis en sujetos expuestos a terapia basada en incretinas.

Se debe investigar si el aumento en la frecuencia cardíaca que se informó con el uso GLP-1 persiste con una duración de la terapia más prolongada.

Aunque la obesidad es un factor de riesgo para la aparición de enfermedades cardiovasculares, como la insuficiencia cardíaca, algunos estudios retrospectivos sugieren que los pacientes obesos con un descenso de peso clínicamente significativo presentan un mayor riesgo de mortalidad. Dado que los inhibidores de la DPP-4 no producen una pérdida significativa de peso, podrían tener un menor riesgo en los pacientes obesos con insuficiencia cardíaca.

Se podría suponer que muchas de las acciones de los agonistas de los receptores de GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4 sobre los factores de riesgo cardiovascular, los vasos sanguíneos y los cardiomiocitos reducen el riesgo cardiovascular. Sin embargo, las observaciones de múltiples estudios en curso sobre los resultados cardiovasculares determinarán, en última instancia, el lugar de la terapia basada en incretinas en el paradigma del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología