Las Inmunoglobulinas por Vía Intravenosa parecen Eficaces para Tratar la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Dodel R, Neff F, Oertel W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Intravenous Immunoglobulins as a Treatment for Alzheimer’s Disease: Rationale and Current Evidence
• CITA : Drugs 70(5):513-528, 2010
• MICRO : Es posible que los autoanticuerpos contra el péptido beta amiloide, presentes en las inmunoglobulinas, eviten su depósito en el cerebro y faciliten su eliminación, produciendo beneficios clínicos.

 

Introducción

Las inmunoglobulinas (Ig) administradas por vía intravenosa (IV) son un producto de la sangre, utilizado en el tratamiento de diversas enfermedades; en particular, un número importante de trastornos con fisiopatología autoinmune han sido tratadas de esta manera, al menos experimentalmente. Desde 1982 se las utiliza para tratar algunas enfermedades neurológicas autoinmunes y, más recientemente, los investigadores del presente trabajo, además de otros autores, aportaron pruebas de que las Ig por vía IV pueden resultar eficaces también para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA).

El objetivo de los autores del presente artículo fue evaluar el conocimiento actual en la investigación básica y clínica para proveer fundamentos del tratamiento de la EA con Ig por vía IV.

Inmunoterapia en la EA

La EA es la forma más común de demencia en la población anciana y la cuarta causa de mortalidad en el mundo desarrollado. Los hallazgos neuropatológicos característicos incluyen la atrofia cortical, la apoptosis neuronal, el depósito de amiloide, las placas neuríticas y los ovillos neurofibrilares. Se considera que la aparición de la enfermedad está asociada con la formación de péptidos beta amiloides insolubles (betaA) y ovillos neurofibrilares, que se producen por la hiperfosforilación intracelular de la proteína tau, mientras que el betaA es el resultado del clivaje enzimático de la proteína precursora amiloide.

Algunas investigaciones previas mostraron que la inmunización activa contra el betaA_1-42 previene el depósito de amiloide y mejora el estado cognitivo en ratones transgénicos. Además, la inmunización pasiva con anticuerpos contra el betaA también evita el depósito de amiloide y mejora el perfil cognitivo. Posteriormente, se realizaron ensayos clínicos mediante inmunización activa contra el betaA_1-42 pero fueron interrumpidos debido a los efectos adversos. No obstante, se crearon nuevos preparados que proveen inmunidad activa o pasiva contra el betaA, y algunos de ellos ya están siendo evaluados en ensayos clínicos.

En la bibliografía médica, los investigadores proponen cuatro mecanismos, que no son mutuamente excluyentes, para explicar la inhibición del depósito de amiloide y su eliminación, mediados por la inmunoterapia. El primero de ellos sugiere que el factor clásico del complemento C1q, se encuentra unido al betaA, y que la unión del anticuerpo a este complejo activa las células de la microglia desencadenando la subsiguiente fagocitosis. Otra posibilidad reside en que algunos anticuerpos disuelvan el betaA o catalicen un cambio conformacional menos propenso a la agregación. Además, los anticuerpos catalíticos pueden romper el betaA eliminando su toxicidad. El tercer mecanismo estipula que los anticuerpos se unen al betaA en la sangre, reteniéndolo allí, en donde es degradado. Por último, es posible que algunos de los beneficios de la inmunización activa se deban a la actividad celular, independientemente de los anticuerpos.

Las Ig por vía IV en la EA

Un ensayo piloto llevado a cabo conjuntamente entre la Cornell University, Baxter y los National Institutes of Health evaluó poco tiempo antes la eficacia del tratamiento con Ig por vía IV en 8 pacientes con EA leve a moderada. La investigación duró 18 meses y consistió en 6 meses de tratamiento, 3 meses de lavado y 9 meses de tratamiento, utilizando diferentes concentraciones y distintos intervalos de administración. Los investigadores observaron un desplazamiento del betaA_1-40 y del betaA_1-42 del líquido cefalorraquídeo al suero. Las puntuaciones de la Mini-Mental State Examination mejoraron 2.5 puntos en los 6 primeros meses, retornaron a los valores iniciales durante el período de lavado y se mantuvieron estables durante los 9 meses siguientes. El mismo grupo de investigadores realizó un ensayo aleatorizado y controlado con placebo, en el que se utilizó Ig líquida e Ig tratada con solvente/detergente. La diferencia en la Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-cog) entre ambos grupos fue de 5.27 luego de 6 meses, aunque no resultó estadísticamente significativa. En el grupo de tratamiento combinado de Ig se observó una mejoría significativa del de la Clinical Global Impressions Change (CGI-C) y del Neuropsychiatric Inventory. El metabolismo de la glucosa, medido por tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa, se incrementó en las regiones cerebrales levemente hipometabólicas y se mantuvo igual en aquellas con marcado hipometabolismo.

El resultado de estos estudios fue promisorio y motivó un ensayo clínico de fase III, aleatorizado y controlado con placebo, cuyos resultados estarán disponibles en 2011. Otro ensayo de fase II con Ig por vía IV en pacientes con EA también comenzó recientemente en centros de los EE.UU. y de Europa.

Mecanismo de acción de la Ig por vía IV

Los mecanismos propuestos para explicar los efectos de la Ig por vía IV involucran casi todos los componentes de una respuesta inmune. De acuerdo con la célula efectora, la unión de la IgG a los receptores gamma de la porción Fc (FcGR) del anticuerpo produce efectos muy variados que incluyen la fagocitosis, la citotoxicidad celular, la liberación de citoquinas y la regulación de la síntesis de anticuerpos, entre otros. Además, la porción Fc de la IgG puede provocar la disminución del FcGR activador o el incremento del FcGR inhibidor. Por otra parte, todos los FcGR, excepto el FcGRI, sólo se unen a la IgG en forma de complejo, mientras que el 97% de la Ig por vía IV se compone de IgG monomérica, lo que hace poco posible que logre sus efectos por unión directa. Además, los ratones FcGRIIB^-/- (único FcGR inhibidor) también responden a la Ig por vía IV, lo que sugiere que este receptor no es el responsable de sus efectos. Por último, la Ig por vía IV también puede regular al sistema de complemento, por ejemplo neutralizando el C5a, y modular la producción de citoquinas, además de inhibirlas o neutralizarlas de manera directa. También debe tenerse en cuenta que la Ig por vía IV posee contaminantes solubles, como las citoquinas, que pueden contribuir con sus efectos pleiotrópicos.

Posible mecanismo de acción de las Ig por vía IV en la EA

Los mecanismos propuestos en el caso de la EA son similares a los expuestos en la sección anterior. En trabajos previos, los investigadores identificaron autoanticuerpos naturales contra betaA (An-betaA) en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo de sujetos no inmunizados. Estos anticuerpos reconocen el betaA humano obtenido de ratones transgénicos y pueden inhibir su neurotoxicidad. Otros trabajos mostraron que las fibrillas se disuelven en presencia de los An-betaA y que la Ig por vía IV incrementa la tolerancia al betaA, aumenta la migración de la microglia hacia los depósitos del betaA y media su fagocitosis. La IgM también puede ejercer un papel en el tratamiento con Ig por vía IV pero, excepto por una sola preparación, ésta no suele contener IgM o apenas presenta trazas.

Otros mecanismos posibles incluyen la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad, que es capaz de reducir la concentración del betaA en el cerebro, incrementando su concentración en plasma, y los efectos de la Ig por vía IV sobre los receptores de Fc, los factores del complemento y la síntesis y actividad de las citoquinas.

Preparaciones disponibles de Ig por vía IV

La Ig por vía IV se obtiene del plasma humano mediante su recuperación a partir de donantes de sangre entera o por plasmaféresis. Si se siguen las normas de la Organización Mundial de la Salud, puede asumirse que contiene todas las variedades de anticuerpos del suero normal. Sin embargo, hay actualmente disponibles varias preparaciones diferentes y no todas las Ig por vía IV son iguales. Por este motivo, se ha vuelto muy importante conocer cómo estas preparaciones pueden afectar los resultados clínicos.

Efectos adversos de la terapia con Ig por vía IV

Hay pocas revisiones sistemáticas sobre la seguridad de la Ig por vía IV. La frecuencia de mialgias, dolores de cabeza, fiebre o cambios asintomáticos en los parámetros de laboratorio varía entre un 11% y un 81%. Las complicaciones graves, como el accidente cerebrovascular, la insuficiencia renal, la meningitis aséptica o la hepatitis, varía entre un 4.5% y un 16%. Sin embargo, un trabajo reciente mostró efectos adversos en un 42.7% de los receptores de Ig por vía IV. Además, debe tenerse presente que el perfil de efectos adversos puede variar según el fabricante y que los pacientes con EA en general son personas de edad avanzada y suelen presentar comorbilidades.

Tratamiento con Ig por vía IV en otros trastornos neurodegenerativos

El trabajo de Papachroni y col. investigó la prevalencia de anticuerpos contra la alfa sinucleina, la beta sinucleina y la gama sinucleina en pacientes con enfermedad de Parkinson familiar y esporádica. Los anticuerpos contra la alfa sinucleina estaban presentes en el 90% de los pacientes con enfermedad de Parkinson familiar, en un 51% de aquellos con enfermedad de Parkinson esporádica y sólo en el 31% de los controles. Además, recientemente se llevó a cabo un estudio en pacientes con demencia asociada con cuerpos de Lewy que mostró mejoría en 2 de 4 pacientes tratados con Ig por vía IV y empeoramiento de uno de ellos. Por estos motivos, los autores consideran que es posible concebir la utilización de Ig por vía IV en pacientes con enfermedad de Parkinson, síndromes parkinsonianos atípicos y otras demencias, como la frontotemporal y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

Conclusión

Los autores concluyen señalando que la utilización de anticuerpos naturales presentes en las Ig por vía IV en el tratamiento de la EA es una propuesta interesante; no obstante, también sostienen que deben investigarse con mayor detalle algunas cuestiones. Es necesario conocer los eventos fisiopatológicos sobre los que intervienen estos anticuerpos, así como la especificidad de las interacciones entre el epitope y el paratope en las enfermedades neurodegenerativas. Además, señalan, es necesario conocer cómo se degradan las proteínas mal plegadas tras su unión a los autoanticuerpos y conocer mejor si los eventos fisiopatológicos humanos son similares a los de los modelos animales. Por último, desean conocer si es necesario aplicar las Ig por vía IV de manera continua o si es posible interrumpir la administración en algún momento.

Así, consideran que, dada la seguridad de las Ig por vía IV, éstas pueden constituir un tratamiento adecuado si también se demuestra su eficacia. Sin embargo, advierten, que los altos costos y su limitada disponibilidad presentan algunas dificultades.

Especialidad: Bibliografía - Neurología