Las Interacciones entre la Grelina, la Leptina y el IGF-1 Intervienen en la Aparición del Síndrome Metabólico y la Aterosclerosis Precoz

• AUTOR : Ukkola O, Pöykkö S, Päivänsalo M, Kesäniemi A
• TITULO ORIGINAL : Interactions Between Ghrelin, Leptin and IGF-I Affect Metabolic Syndrome and Early Atherosclerosis
• CITA : Annals of Medicine 40(6):465-473, 2008
• MICRO : La grelina y la leptina regulan el apetito y se encuentran relacionadas entre sí. Se postula que el aumento de los niveles de leptina y la disminución de los de grelina determinan la aparición de síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2.

Introducción

En relación con el control del apetito, existen dos hormonas peptídicas que interactúan entre sí, la grelina y la leptina. Se sugiere que la relación de estas hormonas es antagónica, ya que los niveles plasmáticos en ayunas de una se relacionan negativamente con los de la otra. Así, ante valores elevados de leptina, se constata una disminución de grelina y esta combinación se ha asociado con la aparición de síndrome metabólico (SM) y con mayor riesgo de presentar diabetes mellitus tipo 2 (DBT2).

La presencia del factor de crecimiento similar a la insulina tipo-1 (IGF-1) también parece desempeñar un papel importante en la concentración plasmática de grelina, al actuar de forma similar a la leptina. Factores como la obesidad, el sexo, la resistencia a la insulina y la DBT2 aparentan modificar la relación entre la grelina y el IGF-1, y la disminución de la concentración de este factor podría incrementar el riesgo cardiovascular.

El objetivo del presente trabajo fue comprobar si los valores de leptina son determinantes en los efectos metabólicos y ateroscleróticos de la grelina. Además, se evaluó si las concentraciones de esta última y del IGF-1 y sus interacciones, median acciones concluyentes en las etapas iniciales de la aterosclerosis.

Pacientes y métodos

El presente forma parte del estudio transversal Oulu Project Elucidating Risk of Atherosclerosis (OPERA), cuyo objetivo es determinar los factores de riesgo y los aspectos en común que comparten las enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas.

Se analizaron 600 pacientes elegidos al azar que padecían hipertensión. La mitad de ellos eran de sexo femenino y todos se encontraban dentro del rango de 40 a 59 años. A cada uno se le asignó un control del mismo sexo elegido también de forma aleatoria.

A todos los participantes se les midió la circunferencia de cintura y se efectuaron varias tomas de presión arterial (según lo recomendado por la American Society of Hypertension). Se llevaron a cabo análisis de sangre luego de toda una noche de ayuno, que incluyeron glucemia, colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc), triglicéridos, grelina, IGF-1, leptina e insulina. Respecto de esta última medición, se calculó la sensibilidad a la insulina mediante el Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI = 1/[log (insulina en ayunas) + log (glucemia en ayunas)]). Se realizó también un Doppler de vasos del cuello, a partir del cual se midió el grosor de las capas íntima y media de la arteria carótida.

Para el diagnóstico de SM se utilizaron los criterios establecidos en 2005 por la International Diabetes Federation (IDF). Estos parámetros incluyen la presencia de obesidad central (definida como una circunferencia de cintura > 94 cm para el hombre y > 80 cm para la mujer) más dos de los cuatro siguientes: aumento de la concentración plasmática de triglicéridos (> 1.7 mmol/l), disminución de la concentración de HDLc (< 1.03 mmol/l en hombres y < 1.29 mmol/l en mujeres), hipertensión (presión arterial sistólica [PAS] > 130 mm Hg o presión arterial diastólica [PAD] > 85 mm Hg) y glucemia en ayunas alterada (> 5.6 mmol/l) o diagnóstico previo de DBT2.

Un valor de p menor de 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.

Resultados

A continuación se detallan las principales características de los grupos estudiados. La edad promedio para el conjunto de enfermos fue de 51.2 años y 51.4 años para los controles. Respecto de los pacientes, el 13.7% presentaban DBT2, el IMC fue de 29 kg/m2, la glucemia en ayunas fue de 5.0 mmol/l y la insulina en ayunas fue de 15.9 mmol/l (todos estos valores representan el promedio de la muestra). El perfil lipídico se encontró dentro de parámetros normales, sin que se verificaran diferencias notables entre ambos conjuntos. El grupo control presentó mayor incidencia de tabaquismo con el consumo de 12.4 paquetes al año contra 11.5 paquetes al año que refirieron los pacientes; este último grupo mostró un mayor consumo de alcohol (68 g/semana contra 56 g/semana).

Respecto de la terapéutica, el 93.8% de los pacientes se encontraba bajo tratamiento antihipertensivo, que incluyó fármacos como betabloqueantes (49.3%), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA, 37.2%); diuréticos (31%) y bloqueantes de los canales de calcio (21.4%). En relación con otra medicación, el 7.7% recibía ácido acetilsalicílico (AAS), el 3.9% estaba en tratamiento hipolipemiante, el 3.7% consumía antidiabéticos orales y el 2.1% requería insulina. Por último, el 18.6% de las mujeres recibía terapia de reemplazo hormonal.

Se observó que la interacción entre leptina y grelina fue significativa.

Para el análisis de los datos se dividió la muestra en 4 partes iguales (cuartilos). Con respecto a la leptina y especialmente referido al cuartilo superior, la asociación de circunferencia de cintura aumentada, presión arterial y glucemia en ayunas con niveles plasmáticos bajos de grelina fue significativa. También se verificó que la concentración de grelina fue menor en pacientes con SM y en el cuartilo más alto de leptina.

Por otra parte, se estudió la relación entre la resistencia a la insulina y los valores de grelina por medio de la consideración del QUICKI y de los niveles plasmáticos de dicha hormona, y se encontró una asociación lineal entre ambos parámetros en el cuartilo superior de la leptina. Sumado a esto, la concentración plasmática baja de grelina fue un predictor estadísticamente significativo de DBT2 en los pacientes que se encontraban en el cuartilo más alto de leptina y, dentro de este grupo, quienes se ubicaban en el cuartilo inferior de grelina presentaban mayor riesgo de contraer la enfermedad respecto de los que se hallaban en el cuartilo superior.

Se evaluó, por medio del Doppler carotídeo, el grosor de las capas íntima y media (GIM) como una medida de aterosclerosis subclínica cuando se consideran distintos valores de IGF-1 y las concentraciones de grelina, y se puso de manifiesto la existencia de una asociación lineal positiva entre los niveles de la hormona y el GIM cuando se tuvo en cuenta al cuartilo inferior de IGF-1 y que dicha relación sólo se manifestó en la población de hombres estudiados.

Por su parte, al considerar la relación grelina/leptina y el GIM, se vio que a valores mayores de la primera se asoció un mayor GIM de la arteria carótida.

Discusión y conclusiones

Los autores establecen que valores altos de leptina y bajos de grelina pueden ejercer una acción sinérgica en aumentar la incidencia de alteraciones metabólicas y potenciar el riesgo de presentar DBT2.

Se ha visto que ambas hormonas interactúan en el control fisiológico del apetito a través de la regulación de las neuronas secretoras de neuropéptido Y y en los órganos relacionados con el metabolismo de la glucosa. Por ejemplo, ante el déficit de leptina o resistencia a su acción, se verifica hiperinsulinemia o resistencia a la insulina, debido a posibles efectos en el páncreas que parecen suprimir la liberación de insulina al torrente sanguíneo o afectar su función. Por su parte, la grelina tiene receptores en el páncreas que pueden estar implicados en su función paracrina y en la secreción de insulina y de la hormona antes mencionada. Además, la grelina parece intervenir en la homeostasis periférica de la glucosa por que se ha visto que esta sustancia aumenta la producción de glucógeno y tiene una acción antagónica a la de la insulina en las células hepáticas.

Por otra parte, confirman los autores que la resistencia a la insulina que presentan los pacientes con SM se relaciona con los niveles plasmáticos bajos de grelina, consecuencia de los valores altos de leptina. Esta última hormona podría ser el determinante más importante de los efectos de la grelina en el SM. Enfatizan, sin embargo, que la evolución hacia SM y DBT2 implica la combinación de factores genéticos, hormonales y ambientales, en los que la interacción de las hormonas analizadas parece ser un elemento clave. Reconocen que, dentro de la población estudiada, los pacientes que sufrían DBT2 fueron pocos, por lo que no se pueden extraer conclusiones al respecto.

Sugieren que la relación grelina/leptina es un buen indicador de aterosclerosis precoz. En los pacientes cuya concentración de IGF-1 era baja, el nivel plasmático de grelina se relacionó positivamente con el grado de aterosclerosis subclínica, evaluado por el GIM de las arterias carótidas. Dicha asociación se verificó sólo en los hombres analizados quienes, además, presentaron valores de leptina inferiores respecto de las mujeres. En éstas no hubo asociación. En estudios recientes se determinó que existió una mayor incidencia de enfermedad coronaria ante valores disminuidos de IGF-1 y que su concentración libre en plasma se relacionó inversamente con la presencia de aterosclerosis. Por otro lado, a partir de ensayos más antiguos, se ha asumido el papel protector de la grelina en la aterosclerosis ya que, en arterias carótidas con esta enfermedad y en injertos de vena safena, se ha visto un aumento de la concentración de receptores del factor de crecimiento. Todavía no se conoce si la grelina constituye un marcador de la enfermedad o si desempeña un papel activo y, debido a la naturaleza del estudio, tampoco se puede determinar si los cambios de la concentración de leptina y grelina son causas o consecuencias de los trastornos metabólicos.

A modo de resumen, los autores observaron interacciones novedosas entre la leptina y la grelina sobre la resistencia insulínica y entre el IGF-1 y la grelina en relación con la aterosclerosis. Además, encontraron que la coexistencia de valores disminuidos de grelina y aumentados de leptina, parece estar asociada con la aparición de complicaciones metabólicas. Por último, a mayor relación grelina/leptina, mayor incidencia de aparición de aterosclerosis temprana, aspecto que también se verifica en el análisis combinado del cuartilo superior de grelina con el cuartilo inferior de IGF-1.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Nutrición