Las Mujeres Posmenopáusicas con Mayor Riesgo de Fracturas se Benefician del Tratamiento Precoz con Bisfosfonatos

• AUTOR: Epstein S
• TITULO ORIGINAL: Is Treatment of Early Postmenopausal Women with Bisphosphonates Justified?
• CITA: International Journal of Clinical Practice 61(6):963-971, Jun 2007

 

Menopausia y osteoporosis

La osteoporosis (OP) y las fracturas asociadas son problemas médicos frecuentes en las mujeres posmenopáusicas. La OP es una enfermedad ósea crónica que se asocia con mayor fragilidad de los huesos y con incremento del riesgo de fracturas, por un desequilibrio entre la formación y la resorción óseas. Se considera que las mujeres pierden aproximadamente el 10% de su masa ósea en los primeros 5 años que siguen a la menopausia. Se estima que entre un 13% y 18% de las mujeres de 50 años o más de los EE.UU. tienen OP y que 37% a 50% presentan osteopenia. El riesgo de fracturas en el transcurso de la vida es del 40% a 50% en las mujeres posmenopáusicas caucásicas.

El pico de masa ósea se logra en la tercera década de la vida. Después de este período de crecimiento óseo neto, la microarquitectura del hueso se mantiene por el proceso de remodelamiento, que involucra la resorción de hueso viejo y la formación de hueso nuevo. Por lo general, entre los 2 y 3 años que siguen a la interrupción de las menstruaciones se produce una pérdida rápida de hueso que se mantiene hasta alrededor del cuarto año de la posmenopausia. Durante la menopausia desciende el nivel de estrógenos, con lo cual aumenta la resorción ósea mediada por osteoclastos; la vida de los osteoblastos también se reduce y el resultado final es la pérdida neta de hueso. La terapia de reemplazo hormonal (TRH) se considera la mejor opción para evitar la pérdida de hueso asociada con la OP posmenopáusica. Sin embargo, los resultados de diversos trabajos clínicos motivaron preocupación por la posibilidad de que la TRH prolongada eleve el riesgo de cáncer de mama, de enfermedad cardiovascular y de accidente cerebrovascular. En consecuencia, después de la publicación de los resultados de la Women’s Health Initiative, el uso de estrógenos se redujo en forma considerable y el tratamiento con bisfosfonatos y con moduladores selectivos de los receptores de estrógenos aumentó sustancialmente.

Identificación de las mujeres de más riesgo

Numerosos factores contribuyen al incremento del riesgo de fracturas por OP en las mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, el diagnóstico se demora y, por lo tanto, muchas pacientes no reciben el tratamiento correcto. Además, es común que en el momento del diagnóstico las pacientes tengan una pérdida de masa ósea de aproximadamente el 20%. Los hallazgos de estudios recientes también sugieren que las mujeres con osteopenia tienen un riesgo elevado de fracturas y se sugirió que la determinación de la densidad mineral ósea (DMO) no identifica con precisión aquellas más vulnerables. Un análisis en mujeres sanas evaluadas en la posmenopausia reveló un riesgo a los 10 años considerablemente mayor al estimado antes, con independencia de la DMO, un fenómeno que obliga a identificar los restantes factores que elevan el riesgo de fracturas.

El National Osteoporosis Risk Assessment (NORA) es un estudio longitudinal de observación diseñado para establecer el efecto de la edad y de la DMO sobre el riesgo de fracturas por OP en mujeres posmenopáusicas de los EE.UU. Aunque las pacientes posmenopáusicas de 50 a 64 años tuvieron una menor incidencia de fracturas respecto de las participantes de 65 a 99 años, las participantes jóvenes presentaron el 37% de todas las fracturas osteoporóticas y 31% mostró una DMO baja en comparación con el 62% de las mujeres de más edad. En el análisis de variables múltiples, después del ajuste según el índice de masa corporal, el antecedente de fractura, el estado de salud, la historia familiar de fracturas, la raza, la TRH y el uso de cortisona, el riesgo relativo (RR) de fractura por cada desviación estándar de la declinación de la DMO fue el mismo en todos los grupos de edad. Aunque la incidencia de fracturas se elevó en relación con la edad, el RR se mantuvo semejante en todos los grupos. Por lo tanto, la DMO baja, independientemente de la edad, representa un factor predictivo de riesgo de fracturas en las mujeres posmenopáusicas.

El Os des Femmes de Lyon (OFELY) también se diseñó para identificar a las mujeres de mayor riesgo. Se estudiaron 671 pacientes posmenopáusicas de 31 a 89 años. Se comprobó que en las mujeres con DMO en el espectro de la OP, la DMO baja, el aumento de los marcadores de recambio óseo y el antecedente de fracturas se asociaron con incremento del riesgo de fracturas a los 10 años. La probabilidad de fracturas fue del 6% en las mujeres osteopénicas sin ninguno de los otros 3 factores de riesgo y se elevó a un 25.6% en aquellas con al menos un elemento adicional de riesgo. Los datos de los estudios NORA y OFELY señalan que la DMO baja puede ser un indicador del riesgo de fracturas, en forma independiente de la edad. Por su parte, las mujeres con una DMO que no sugiere OP pueden tener más riesgo de fracturas en presencia de otras variables de riesgo.

Determinación de la DMO

La absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) es la herramienta estándar para diagnosticar la DMO baja. Según las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud, las mujeres posmenopáusicas con un puntaje T de -1.0 a -2.5 tienen osteopenia, mientras que aquellas con un puntaje T inferior a -2.5 presentan OP. La valoración de los factores clínicos de riesgo podría ser útil para determinar cuáles son las mujeres con mayor posibilidad de beneficiarse con la DEXA y, eventualmente, con el tratamiento. En este contexto deben tenerse en cuenta la edad, el peso corporal, el antecedente de fracturas y el tratamiento con corticoides por vía oral. Sin embargo, la valoración del riesgo clínico todavía no se validó en estudios prospectivos.

El índice Simple Calculator Osteoporosis Risk Estimation (SCORE) consiste en 6 preguntas sobre la edad, el peso, la raza, el antecedente de fracturas, la historia de artritis reumatoidea y el uso de estrógenos; podría ser un instrumento eficaz para identificar a las mujeres en las que está indicada la DEXA; de hecho, la mayoría de las mujeres con un valor de 12 o más alto tienen una DMO en el espectro de la osteopenia o de la OP, mientras que las mujeres con un puntaje de más de 20 tienen una DMO compatible con OP. Este instrumento se asocia con una sensibilidad del 89% y -al usar un umbral de 6 puntos- con un valor predictivo positivo de 52% y un valor predictivo negativo del 89%.

El American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) recomienda la medición de la DMO en todas las mujeres de 65 años o más y en mujeres más jóvenes con 1 o más factores de riesgo de OP. En resumen, la información en conjunto sugiere que las mujeres posmenopáusicas con osteopenia y factores de riesgo (sobre todo una fractura anterior) se beneficiarían considerablemente con la intervención terapéutica intensiva temprana.

La decisión de tratar

Cada vez se tratan más mujeres con DMO o con otros factores de riesgo de OP. Según las recomendaciones del ACOG y de la National Osteoporosis Foundation, la terapia farmacológica está indicada en las mujeres posmenopáusicas con un puntaje T inferior a -2.0, en las mujeres con un puntaje inferior a -1.5 con 1 o más factores de riesgo y en aquellas con antecedentes de fracturas. El comportamiento de la paciente y la probabilidad de que cumpla con las indicaciones son otros factores para tener en cuenta en el momento de decidir el tratamiento. Las modificaciones en el estilo de vida (ingesta de cantidades adecuadas de calcio y de vitamina D, actividad física regular, reducción de la ingesta de bebidas alcohólicas e interrupción del hábito de fumar) son medidas importantes de prevención.

Estudios con bisfosfonatos en la posmenopausia precoz

Los bisfosfonatos son los fármacos más utilizados para la prevención y el tratamiento de la OP. Un estudio italiano publicado en 2006 reveló que si bien la TRH y el raloxifeno fueron los fármacos utilizados con mayor frecuencia por los ginecólogos, los bisfosfonatos fueron los más indicados por otros especialistas. Los bisfosfonatos son incorporados por los osteoclastos e inhiben procesos celulares importantes cuya consecuencia es la apoptosis. Estos fármacos aumentan la DMO, suprimen los marcadores de recambio óseo y reducen el riesgo de fracturas; además, tienen un buen perfil de seguridad. El alendronato, el risedronato y el ibandronato han sido aprobados para el tratamiento y la prevención de la OP, en aplicaciones diarias. Asimismo, los 2 primeros pueden administrarse 1 vez por semana, mientras que el ibandronato también se comercializa para terapia por vía oral 1 vez por mes o para infusión intravenosa cada 3 meses.

Alendronato

La mayoría de los estudios incluyeron mujeres posmenopáusicas sin tener en cuenta la edad; otros, en cambio, sólo abarcaron mujeres al principio del período posmenopáusico. El Early Postmenopausal Intervention Cohort (EPIC) evaluó el efecto de 2.5 mg y 5 mg diarios de alendronato en comparación con placebo en 1 174 pacientes de menos de 60 años con al menos 6 meses de posmenopausia. Después de 2 años, las mujeres que recibieron alendronato presentaron aumento de la DMO en la columna lumbar, la cadera y el cuerpo total, mientras que las asignadas a placebo presentaron una disminución de la masa ósea en todas las localizaciones. La dosis más alta de alendronato se acompañó por incrementos más pronunciados de la DMO. Los resultados a 6 años (n = 585 pacientes) mostraron que la administración de 5 mg diarios de alendronato se acompañó por un aumento de la masa ósea en la columna lumbar (3.4%, p ≤ 0.0001) y la cadera total (2.6%, p ≤ 0.0001). El incremento de la masa ósea se observó también en grupos particulares de riesgo. Otro estudio que abarcó mujeres en la posmenopausia precoz reveló resultados similares. En conjunto, la información disponible confirma que el alendronato aumenta la DMO en las mujeres en la posmenopausia precoz. El beneficio fue homogéneo en todos los subgrupos de riesgo y significativo, en comparación con el placebo. Sin embargo, a diferencia de lo que se observa en las mujeres de más edad en quienes el aumento de la masa ósea se mantiene después de la interrupción del tratamiento, en las pacientes más jóvenes, el índice de pérdida de masa ósea vuelve a valores basales poco después de interrumpida la terapia. Aunque los estudios no fueron específicamente diseñados para evaluar la influencia del tratamiento sobre el riesgo de fracturas, la asociación entre el aumento de la DMO y la reducción del riesgo de fracturas sugiere que las mujeres que reciben terapia contra la resorción ósea al inicio del período posmenopáusico tienen menor probabilidad de presentar fracturas. Un metaanálisis reveló que los efectos del alendronato sobre las fracturas vertebrales son similares cuando se lo indica para prevención (en pacientes con DMO normal o casi normal) o como tratamiento (mujeres con OP, RR de 0.45 y 0.53, respectivamente).

Risedronato

Un estudio que evaluó a 111 mujeres con menopausia reciente y DMO normal en la columna lumbar mostró que 2 años de tratamiento con 5 mg diarios de risedronato se asoció con cambios significativos en la masa ósea de esa región anatómica respecto del placebo. Sin embargo, hacia el final del período sin tratamiento, la DMO vertebral cayó a niveles basales en todas las mujeres y los marcadores de recambio óseo aumentaron. En otro estudio en 383 pacientes con posmenopausia precoz con OP u osteopenia tratadas con risedronato en dosis de 2.5 o 5 mg por día durante 2 años se observó que las pacientes asignadas a la dosis más alta presentaron una DMO significativamente mayor en la columna lumbar, el cuello femoral y el trocánter femoral; los cambios se notaron a partir del tercer mes. Al igual que las investigaciones con alendronato, los trabajos con risedronato revelaron que el tratamiento evita la pérdida de masa ósea en las mujeres al principio del período posmenopáusico. Luego de interrumpida la terapia, los valores vuelven a los de inicio. Estos hallazgos sugieren que cuando las mujeres son tratadas precozmente con bisfosfonatos, una vez que se interrumpe la terapia deben ser controladas en forma rigurosa para determinar si es necesario comenzar nuevamente el tratamiento.

Ibandronato

Un estudio a 2 años evaluó la eficacia del ibandronato en 653 mujeres sin OP y sin antecedente de fracturas. Las pacientes fueron asignadas a 0.5, 1.0 o 2.5 mg. Las participantes fueron clasificadas en 4 grupos según los valores de la DMO de la columna lumbar y los años desde la menopausia. El índice de pérdida de masa ósea en la columna lumbar fue mayor en las pacientes con poco tiempo de posmenopausia en comparación con las que llevaban al menos 3 años de ella, un fenómeno que confirma la pérdida ósea acelerada cuando comienza la menopausia. Las mujeres de todos los grupos tratadas con 2.5 mg de ibandronato presentaron aumento de la DMO. El tratamiento fue eficaz en todas las pacientes, independientemente de que tuvieran DMO normal u osteopenia y en las fases precoces y tardías de la posmenopausia.

Una de las mayores críticas a estos estudios es que ninguno evaluó si el tratamiento reduce el índice de fracturas. Para ello, los estudios deberían ser a más largo plazo y abarcar un número muy importante de pacientes. Por su parte, los marcadores de recambio óseo y la DMO se consideran parámetros sustitutos en la predicción del riesgo de fracturas. El análisis de estos marcadores confirmó que el alendronato, el risedronato y el ibandronato son eficaces en la prevención de la pérdida de masa ósea que se produce en los primeros años que siguen a la menopausia.

Relación entre costo y eficacia del tratamiento con bisfosfonatos

La terapia sería favorable, en cuanto a la relación entre costo y eficacia, sólo en las mujeres posmenopáusicas con osteopenia y otros factores de riesgo de fracturas. La determinación de los niveles de marcadores de recambio óseo podría ser de ayuda para identificar a las mujeres sin OP que podrían beneficiarse del tratamiento. Sin embargo, se requieren más investigaciones para determinar la eficacia de los bisfosfonatos en la reducción del riesgo de fracturas.

Tendencias nuevas en la terapia de la OP en el período posmenopáusico precoz

La utilidad de los bisfosfonatos por vía oral quedó confirmada en numerosos trabajos clínicos en mujeres posmenopáusicas de todas las edades. El efecto favorable se estimó a partir de la disminución de la frecuencia de fracturas, del aumento de la DMO y de las modificaciones en los niveles de recambio óseo. La revisión de los trabajos comentados en esta oportunidad y que evaluaron fundamentalmente la eficacia de la terapia a principios del período posmenopáusico confirma el beneficio. Cada profesional debería seleccionar las mujeres que tienen mayor posibilidad de favorecerse con la terapia por presentar mayor cantidad de factores de riesgo; además, deben tenerse en cuenta los efectos adversos. De hecho, el aumento del riesgo de fracturas en las mujeres de más edad es independiente de la DMO y, por ende, la decisión de iniciar el tratamiento no puede basarse exclusivamente en este parámetro. En cualquier caso, las pacientes que comienzan la terapia deben ser informadas acerca de la necesidad de que el tratamiento se mantenga durante largos períodos; sin duda, la posibilidad de esquemas de terapia más favorables (con administración semanal o mensual) mejoraría la adhesión.

Resumen y conclusiones

Los bisfosfonatos son eficaces en el tratamiento de la OP en mujeres posmenopáusicas de todas las edades; las pacientes con posmenopausia precoz se benefician particularmente con la terapia. La decisión final de comenzar el tratamiento debe basarse en la determinación de diversos factores de riesgo. En todo caso, las medidas preventivas generales (aumento de la actividad física y consumo adecuado de calcio y vitamina D) son consejos que siempre deben tenerse en cuenta.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología