Las Nanopartículas Poliméricas Parecen Seguras para la Administración de Metformina

• AUTOR : Lekshmi UM y Reddy PN
• TITULO ORIGINAL : Preliminary Toxicological Report of Metformin Hydrochloride Loaded Polymeric Nanoparticles
• CITA : Toxicology International 19(3):267-272, Sep-Dic 2012
• MICRO : En ratas, las partículas poliméricas de poli metilmetacrilato y poli láctido-co-glucólido cargadas con metformina no se asociaron con toxicidad; por lo tanto, estos preparados podrían ser útiles para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Sin embargo, se requieren más estudios in vitro e in vivo.

Introducción

Los sistemas de liberación de fármacos con nanopartículas (NP) se utilizan cada vez más. Aunque todavía no se conoce con precisión la seguridad asociada con este mecanismo de liberación de drogas, probablemente éste no sea tan seguro ni tan dañino como han sugerido diversos grupos. En este sentido, la nanotoxicología y esta nueva metodología están avanzando en paralelo. La nanotoxicología analiza las interacciones entre las nanoestructuras y los sistemas biológicos, con especial énfasis en las propiedades físicas y químicas, como el tamaño, la forma, la superficie química, la composición y la agregación, posiblemente vinculadas en la toxicidad.

En el presente estudio en animales, los autores propusieron un modelo para valorar la toxicidad asociada con el uso de NP. Además, debido a que este sistema se asocia con una mejor liberación de las drogas, las dosis deben ser reconsideradas.

El área de superficie es un aspecto esencial a tener en cuenta en la toxicidad asociada con las NP; sin embargo, por el momento, la información al respecto es muy limitada. Los efectos adversos también pueden diferir según la distinta captación de NP de diferente tamaño por el tracto gastrointestinal.

El clorhidrato de metformina se utiliza ampliamente en los pacientes con diabetes tipo 2; el fármaco mejora el control de la glucemia, esencialmente al suprimir la producción hepática de glucosa. El objetivo del presente estudio fue analizar el perfil biológico, citotóxico, hematológico y bioquímico de las NP poliméricas de poli láctido-co-glucólido (PLGA) y poli metil metacrilato (PMMA) cargadas con metformina, administradas durante 30 días, a ratas hembras Wistar, variedad albina.

Materiales y métodos

Se utilizaron NP de PLGA con peso molecular promedio de 20 000, con un cociente láctido/glucólido de 75/25. Las NP poliméricas se prepararon por evaporación con alcohol y diferentes polímeros como cubierta; la metformina se ubicó en el centro de la partícula.

La forma y la morfología de la superficie de las NP se valoraron con microscopia electrónica, en tanto que el tamaño de las partículas se determinó con espectroscopia de correlación fotónica. Se calculó el contenido y el atrapamiento del fármaco. La actividad hemolítica es un marcador importante de la citotoxicidad, ya que mide la liberación de hemoglobina. Para estas pruebas se utilizaron glóbulos rojos de ratas.

Para los estudios de toxicidad se consideraron tres grupos de animales: en el grupo 1 se incluyeron animales que recibieron solución salina normal por vía oral durante 30 días; los del grupo 2 recibieron metformina en dosis de 5 mg/kg de metformina en NP de PLGA por vía oral durante el mismo período, en tanto que las ratas del tercer grupo fueron tratadas con metformina en la misma dosis, en NP de PMMA.

La mortalidad y el tiempo de supervivencia fueron indicadores de la toxicidad subaguda; los cambios en el comportamiento reflejaron intoxicación. Se controlaron los cambios en el peso corporal, las deposiciones, la actividad motora y las reacciones neuromusculares, entre otros efectos. Asimismo, luego del sacrificio de los animales se estudiaron el tamaño, el peso y la apariencia del cerebro, pulmones, hígado, bazo y riñones. Los controles bioquímicos incluyeron hemograma y determinación de los niveles de las transaminasas (glutámico oxalacética y glutámico pirúvica, creatinina, bilirrubina, proteínas y minerales. Se realizó estudio histopatológico de los órganos extirpados.

El análisis estadístico se efectuó con análisis de varianza (ANOVA).

Resultados, discusión y conclusión

Los autores destacan que las distintas NP preparadas con polímeros diferentes deben ser estudiadas en forma individual, cuando se desean conocer los posibles riesgos y efectos adversos. La distribución de las NP en el organismo depende mayormente de las características de la superficie y del tamaño.

La biodisponibilidad oral de la metformina es del 50% a 60% cuando se la ingiere en ayunas; la absorción es lenta, de modo tal que las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) se logran entre una y 3 horas cuando se administra metformina de liberación rápida y entre 4 y 8 horas cuando se utiliza metformina de liberación prolongada. Las NP se prepararon por evaporación con solvente. El tamaño promedio de las NP fue inferior a 300 nm.

El objetivo principal del presente estudio fue analizar la toxicidad de las NP cargadas con metformina, preparadas con polímeros PMMA y PLGA. Aunque ambos poliésteres son bien tolerados y biodegradables, la biodegradabilidad del PMMA todavía no se estableció con precisión. El porcentaje de hemólisis fue inferior a 5% con todas las concentraciones usadas. La carga de las NP es un aspecto decisivo en términos de la hemólisis. La toxicidad sobre los glóbulos rojos de los mamíferos obedecería a la formación de poros en la membrana celular, asociada con cambios en la permeabilidad o a alteraciones en la actividad de los canales iónicos ATPasa.

La administración de NP por vía oral a las ratas siempre se asoció con cierta toxicidad; no se observaron cambios del comportamiento ni trastornos orgánicos. El peso y el consumo de alimentos no se modificaron durante los experimentos.

Las NP poliméricas no indujeron cambios importantes en los niveles de la hemoglobina o en el recuento de glóbulos rojos, polimorfonucleares y linfocitos. Sin embargo, se comprobó un incremento leve de los glóbulos blancos en los animales tratados con NP de PMMA (todos los valores, empero, permanecieron en el espectro de la normalidad). La administración de las NP no se asoció con cambios en los niveles de la glucosa, las proteínas, la bilirrubina o la creatinina, por lo cual se confirmó la seguridad hepática y renal. No se observaron incrementos en la concentración de las enzimas hepáticas ni necrosis hepática en el estudio histopatológico.

En diversos cultivos celulares, los transportadores catiónicos como la protamina, poli-L-lisina e histona han sido tóxicos; en cambio, la albúmina sérica bovina catiónica y el dietilaminoetil-dextrano son poco tóxicos. Las NP de PMMA no se asociaron con toxicidad de los hepatocitos, a juzgar por los resultados de la microscopia electrónica y la determinación de la láctico deshidrogenasa. El PLGA es un polímero que se degrada lentamente, con ácido L-láctico, un producto no tóxico del metabolismo anaerobio de la glucosa. Sin embargo, recientemente un grupo de China refirió el primer caso de toxicidad clínica en los seres humanos, en relación con el uso de NP de poliacrilato. Las NP de unos 30 nm de diámetro se depositan en el citoplasma y carioplasma de las células epiteliales pulmonares y de las células mesoteliales. Sin embargo, los síntomas que presenta el paciente, agregan los expertos, no pueden ser categóricamente asignados al tratamiento con NP. De hecho, en el presente estudio en animales, la administración de NP de PMMA y PLGA con metformina se asoció con un buen perfil de seguridad en ratas; tampoco se observaron cambios histopatológicos en los órganos evaluados a los 30 días del tratamiento con NP con PMMA. No se encontraron indicios de acumulación. En los riñones se observó infiltración de células mononucleares, mientras que en el hígado se comprobó distensión sinusoidal leve.

En conclusión, las NP de PMMA y PLGA cargadas con metformina parecen representar un excelente método para el transporte de metformina. Sin embargo, los expertos advierten que se requieren más estudios in vitro e in vivo para establecer conclusiones firmes al respecto.

Ref : FARMA, ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Farmacología