Las Nuevas Alternativas Farmacológicas Pueden Mejorar la Calidad de Vida de los Pacientes con Enfermedad de Parkinson

• AUTOR : Gallagher D, Schrag A
• TITULO ORIGINAL : Impact of Newer Pharmacological Treatments on Qualityof Life in Patients with Parkinson’s Disease
• CITA : CNS Drugs 22(7):563-586, 2008
• MICRO : La calidad de vida de los pacientes con enfermedad de Parkinson se ve afectada por la presencia de síntomas motores y no motores. El tratamiento farmacológico empleado para mejorar la función motora mejora con frecuencia la calidad de vida de los pacientes.

Características de la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es una entidad neurodegenerativa progresiva caracterizada por la presencia de temblor, rigidez y bradiquinesia. Los pacientes también pueden presentar disfunción autonómica, trastornos del sueño, afectación neuropsiquiátrica, dolor, fatiga y apatía, entre otros síntomas. En términos de anatomía patológica, la EP se asocia con pérdida de neuronas dopaminérgicas y con la formación de cuerpos de Lewy, especialmente en la sustancia nigra pars compacta. No obstante, el proceso neurodegenerativo no se limita a esta sustancia sino que afecta otras regiones cerebrales.

La afectación anatómica avanza de manera paralela a la progresión clínica. En un principio, el compromiso del bulbo olfatorio provoca hiposmia. Luego, se afecta el núcleo motor dorsal del vago, la médula, la protuberancia y la sustancia nigra, entre otras estructuras. En los últimos estadios de la enfermedad puede observarse la formación de cuerpos de Lewy en el neocortex y el sistema límbico. Esto contribuye con la aparición de disturbios cognitivos, conductuales y psiquiátricos. También puede verificarse afectación neuronal periférica.

El tratamiento de los pacientes con EP consiste en la terapia de reemplazo con levodopa o con agentes que aumenten la biodisponibilidad de dopamina. El empleo de levodopa debe retrasarse lo máximo posible ya que se asocia con la aparición de complicaciones motoras en el 40% de los pacientes luego de 4 a 6 años de tratamiento, especialmente al administrar dosis elevadas. A diferencia de este fármaco, los agonistas dopaminérgicos provocan fluctuaciones motoras en una etapa más tardía del tratamiento. No obstante, su administración se asocia con una incidencia elevada de complicaciones no motoras. Las diferencias entre la levodopa y los agonistas dopaminérgicos en términos de complicaciones motoras se relacionan con la vida media breve de la levodopa y la consiguiente naturaleza pulsátil de la estimulación de los receptores dopaminérgicos relacionada con su administración. Esto puede mejorarse mediante el suministro concomitante de inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) o de la monoamino oxidasa B (MAO-B), enzimas responsables del metabolismo del neurotransmisor. Otros agentes más antiguos empleados en caso de EP son los anticolinérgicos y la amantadina, aunque su utilidad es limitada.

Existe un interés creciente respecto de la importancia de las características no motoras de los pacientes con EP. Dichas manifestaciones pueden presentarse en la fase premotora de la enfermedad pero predominan durante los últimos estadios. Esto coincide con una afectación significativa de la calidad de vida (CV). Algunos de los síntomas no motores responden a la administración de antiparkinsonianos. En cambio, otros síntomas son independientes de las manifestaciones motoras de la enfermedad y no se ven modificados por dicho tratamiento. Por ejemplo, los síntomas psicóticos se relacionan con frecuencia con el uso de agentes dopaminérgicos y pueden mejorar al disminuir la dosis o administrar un antipsicótico atípico de manera concomitante.

Para evaluar la eficacia de los antiparkinsonianos se emplea la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). También es de utilidad aplicar la escala Clinical Global Impression (CGI) y obtener imágenes funcionales del sistema dopaminérgico. Los diarios de registro son útiles para valorar las fluctuaciones motoras en pacientes con EP avanzada que reciben tratamiento adyuvante. Otros parámetros de evaluación que pueden resultar adecuados son la disminución de la dosis de levodopa y el empleo de escalas para determinar las disquinesias. Las escalas autoadministradas tienen la ventaja de permitir la apreciación del punto de vista del paciente.

Para evaluar la CV puede emplearse el Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ) y el Parkinson’s Disease Quality of Life Questionnaire (PDQL). Otras herramientas de utilidad son la escala EuroQol-5D (EQ-5D), el Short-Form 36-item health survey (SF-36) y el Sickness Impact Profile (SIP). Si bien los síntomas motores afectan la CV de los pacientes, los síntomas no motores como la depresión, la fatiga, la disfunción sexual y los trastornos del sueño también contribuyen con la afectación de este parámetro. De acuerdo con lo hallado en diferentes estudios, la depresión y el nivel de discapacidad son determinantes importantes de la CV de los individuos con EP. En consecuencia, el empleo exclusivo de parámetros de evaluación de la función motora resulta inadecuado para valorar la CV de los pacientes.

Obtención de datos

La presente revisión incluyó estudios a doble ciego, aleatorizados y controlados sobre el uso de drogas nuevas para el tratamiento de los pacientes con EP en los cuales se empleó la CV como parámetro de evaluación. Dichos fármacos incluyen a los inhibidores de la COMT entacapone y tolcapone, al inhibidor de la MAO-B rasagilina y a los agonistas dopaminérgicos no derivados de la ergotamina. Asimismo, se consideraron los trabajos en los que se evaluó la administración de los agentes tradicionales mediante técnicas más novedosas. Los estudios seleccionados se obtuvieron mediante una búsqueda efectuada en la base de datos PubMed.

Efecto de los tratamientos farmacológicos nuevos sobre la CV relacionada con la salud

Drogas que aumentan la biodisponibilidad de levodopa

El entacapone y el tolcapone son inhibidores de la COMT que prolongan la vida media de eliminación y el área bajo la curva concentración-tiempo de la levodopa. Esto resulta en una disminución de las fluctuaciones motoras y permite utilizar una dosis menor de la droga. De acuerdo con los resultados de un metanálisis, la administración de inhibidores de la COMT mejora las fluctuaciones motoras y la CV de los pacientes. No obstante, aumenta la incidencia de alucinaciones, mareos, disquinesias, náuseas, vómitos, diarrea y constipación. En otros ensayos se informó que el empleo de entacapone mejora los resultados de la escala CGI en presencia de fluctuaciones motoras o en ausencia de ellas. También se comunicó la mejoría de la CV relacionada con la salud en pacientes tratados con entacapone. Si bien la magnitud de la mejoría fue similar a la asociada con la administración de placebo en otros estudios a doble ciego, un análisis post hoc indicó que el tratamiento con entacapone se vincula con mejorías clínicas. También se informó que este tratamiento mejora el desempeño laboral y la percepción del paciente respecto de sus habilidades. Si bien la terapia se asoció con un aumento del costo relacionado con la utilización de los servicios de salud, se verificó una reducción del costo total para la sociedad en su conjunto. Los autores de la presente revisión concluyen señalando que el tratamiento combinado con levodopa y entacapone mejora la CV asociada con la salud de los pacientes con EP sin fluctuaciones motoras. No obstante, los resultados obtenidos en individuos con fluctuaciones motoras son heterogéneos.

El tolcapone es un inhibidor potente de la COMT que mejora las fluctuaciones motoras y permite disminuir la dosis de levodopa y optimizar el resultado de la escala CGI. Sin embargo, su administración puede generar hepatotoxicidad grave. La droga se encuentra disponible en varios países para ser empleada en pacientes con fluctuaciones motoras que no responden al tratamiento con otros agentes. En un estudio reciente se informó que el fármaco tiene un perfil aceptable de seguridad y tolerabilidad, aunque su uso debe acompañarse por el monitoreo estricto de la función hepática. Los resultados de otro ensayo permiten sugerir que el tolcapone mejora significativamente la CV de los pacientes y su administración se asocia con mayores beneficios respecto del empleo de pergolida. En otros estudios controlados con placebo se informaron mejorías de los resultados del SIP, aunque los hallazgos al respecto son heterogéneos. Es posible que el tolcapone sea más útil en pacientes con EP avanzada que presentan fluctuaciones motoras, por lo que son necesarios estudios adicionales para corroborar dicha hipótesis.

La rasagilina es un inhibidor de la MAO-B que tiene ventajas respecto de la selegilina ya que su metabolismo no genera compuestos anfetamínicos. En un ensayo sobre la monoterapia con rasagilina de los pacientes con EP se informaron ventajas asociadas con el inicio precoz del tratamiento. Esto permite sugerir que la droga interviene en aspectos relacionados con la progresión de la enfermedad. En sujetos con fluctuaciones motoras, la administración de rasagilina resultó útil para mejorar el cuadro clínico, el desempeño cotidiano y motor y el resultado de la escala CGI. Asimismo, permitió disminuir la dosis de levodopa. En otras investigaciones, la monoterapia con rasagilina mejoró significativamente la CV en comparación con la administración de placebo. No se hallaron diferencias relevantes en términos de CV con el uso combinado de rasagilina y levodopa respecto de la administración de placebo y levodopa. No obstante, el tratamiento combinado con levodopa y rasagilina se asoció con una mejoría significativa del desempeño social de los pacientes. Los autores concluyen afirmando que el empleo de rasagilina en pacientes que cursan las primeras etapas de la EP resulta en una mejoría de la CV relacionada con la salud. Asimismo, en individuos con EP moderada a avanzada, el tratamiento se asocia con una mejoría de la CV.

Existe una formulación combinada de levodopa y carbidopa en forma de gel que se administra como infusión continua intraduodenal. Esto permite disminuir la variación farmacocinética de su absorción intestinal y brinda ventajas en términos de mejoría de las fluctuaciones motoras. En estudios abiertos se informó que su empleo disminuye las disquinesias y mejora el desempeño cotidiano. No obstante, la infusión duodenal requiere efectuar un procedimiento invasivo que puede tener complicaciones. En ensayos abiertos también se verificó que la infusión continua de esta formulación reduce la gravedad global de la enfermedad y mejora significativamente el puntaje del PDQ en comparación con el tratamiento habitual. En conclusión, la infusión intraduodenal continua de levodopa puede ser de utilidad para mejorar la CV de los pacientes con EP avanzada.

Agonistas de los receptores dopaminérgicos

La rotigotina es un agonista dopaminérgico no ergotamínico que puede administrarse por vía transcutánea. De acuerdo con lo informado, resulta efectivo para mejorar la función motora como monoterapia o en combinación con levodopa. Dicha mejoría también se verificó mediante la escala CGI. En otro estudio se comprobó que la monoterapia con rotigotina mejora significativamente el resultado del EQ-5D respecto del uso de placebo. Asimismo, el uso combinado de rotigotina con levodopa en caso de fluctuaciones motoras, mejora sustancialmente el puntaje del PDQ. Es decir, la administración de rotigotina por vía transcutánea mejoraría la CV de los pacientes con EP. Dicha mejoría se verifica al administrar la droga como monoterapia o al combinarla con levodopa en pacientes con EP avanzada.

El pramipexol resulta eficaz solo o combinado con levodopa para mejorar la función motora de los pacientes con EP. En estudios sobre su empleo combinado con levodopa se informó una mejoría del desempeño cotidiano y una disminución de las fluctuaciones motoras. Asimismo, el pramipexol mejoraría el puntaje de la escala CGI respecto del placebo y resultaría útil para disminuir la sintomatología depresiva asociada con la EP. Su eficacia resulta comparable a la de la levodopa al evaluar la CV de los pacientes mediante diferentes parámetros. No obstante, también se halló que el tratamiento a largo plazo con pramipexol resulta significativamente superior comparado con la levodopa, en términos de CV. Los estudios analizados concluyen señalando que el pramipexol tiene una eficacia comparable a la levodopa en términos de CV al ser empleado en pacientes con EP de inicio reciente. Asimismo, su administración combinada con levodopa mejora la CV de los sujetos respecto del uso de levodopa más placebo.

En pacientes con EP de inicio reciente, la monoterapia con ropinirol resultó en una mejoría significativa del desempeño motor respecto del placebo. Además, permitió retrasar la administración de levodopa y mejorar el puntaje de la escala CGI. En un estudio de comparación, la levodopa resultó muy útil comparada con el ropinirol para mejorar el desempeño motor de los pacientes. No obstante, ambas drogas mejoraron el puntaje de la escala CGI en igual medida. Por último, en un trabajo en el que se comparó la administración de ropinirol de liberación controlada o placebo como complemento del tratamiento con levodopa, el ropinirol resultó significativamente superior para mejorar las fluctuaciones motoras.

El tratamiento con piribedil en sujetos con EP de reciente comienzo se asocia con una mejoría superior del desempeño motor comparado con la administración de placebo. Asimismo, la droga mejora el desempeño cotidiano y retrasa la necesidad de administrar levodopa. También se informó la utilidad del tratamiento combinado con piribedil y levodopa.

Efecto de los tratamientos farmacológicos nuevos sobre la depresión asociada con la EP

De acuerdo con lo informado en un estudio efectuado en pacientes con EP y depresión mayor, la eficacia antidepresiva del pramipexol es comparable a los efectos antidepresivos de la fluoxetina. También se sugirió la utilidad del pramipexol en caso de depresión bipolar y depresión resistente al tratamiento. En otro ensayo efectuado en individuos con depresión y EP, el pramipexol tuvo una eficacia antidepresiva mayor que la de la sertralina. Asimismo, se informó la superioridad antidepresiva del pramipexol respecto de la pergolida en pacientes con EP avanzada tratados con levodopa.

En sujetos sin diagnóstico de EP se observó que el ropinirol mejora la sintomatología depresiva. Esto se comprobó en caso de depresión resistente al tratamiento y en pacientes con trastorno bipolar. También se informó la utilidad antidepresiva del ropinirol de liberación controlada respecto del placebo. No existen estudios clínicos sobre los beneficios de la rotigotina para el tratamiento de los pacientes con EP y depresión. Los resultados de investigaciones efectuadas en animales de experimentación permiten sugerir que la droga presenta propiedades antidepresivas. El piribedil tendría utilidad antidepresiva en presencia de EP o en ausencia de ésta.

En cuanto a la rasagilina, si bien se verificaron sus beneficios como fármaco antidepresivo, las mejorías observadas no fueron estadísticamente significativas. En cambio, su administración combinada con levodopa resultó en una disminución importante de la incidencia de depresión como efecto adverso del tratamiento en comparación con la combinación de levodopa y placebo. La frecuencia de depresión como efecto adverso de la terapia con entacapone resultó similar a la frecuencia de dicha manifestación no deseada al administrar rasagilina o placebo. Por último, se comunicó la utilidad antidepresiva del tolcapone en pacientes con depresión mayor en ausencia de EP.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, el entacapone mejora la CV relacionada con la salud en pacientes con EP que no presentan fluctuaciones motoras. El tratamiento con tolcapone sólo fue evaluado en individuos con fluctuaciones motoras. Como resultado, se verificó una mejoría significativa de la CV. La rasagilina también mejora la CV asociada con la salud, aunque este hallazgo sólo se comprobó en pacientes con EP de inicio reciente. En cambio, la utilidad de la rotigotina para mejorar la CV se observó en sujetos con EP de inicio reciente o avanzada que presentaban fluctuaciones motoras. El ropinirol y el pramipexol también fueron de utilidad para mejorar la CV de los pacientes con fluctuaciones motoras.

El empleo de drogas dopaminérgicas resultó más eficaz para mejorar la CV en sujetos con EP de comienzo reciente, cuando predominaron los síntomas motores. En cambio, su administración a pacientes con EP más avanzada fue menos eficaz. En cuanto a los agentes antiparkinsonianos más nuevos, su uso produjo una mejoría significativa de la CV relacionada con la salud. No obstante, la información sobre su utilidad en individuos con EP avanzada es menos concluyente.

La CV de los pacientes con EP se encuentra determinada por la presencia de depresión, entre otros factores. La información sobre la eficacia antidepresiva de las drogas antiparkinsonianas es limitada. En un estudio controlado con placebo se informó una mejoría significativa de la depresión al administrar ropinirol de liberación controlada. Por otra parte, los datos obtenidos en ensayos abiertos permiten sugerir la utilidad de los agonistas dopaminérgicos en caso de depresión asociada con EP o no. De todas formas, la información al respecto es limitada y no permite obtener conclusiones definitivas.

Entre las limitaciones de los estudios evaluados se incluye el empleo de parámetros diferentes para evaluar la CV relacionada con la salud de los pacientes con EP. Esto impide la realización de comparaciones directas entre los hallazgos de dichas investigaciones. Además, la mayoría de los parámetros utilizados con mayor frecuencia son indicadores del estado de salud y no permiten apreciar la CV. Otra limitación es la inclusión de la evaluación de la CV relacionada con la salud como parámetro secundario de eficacia. Por último, las escalas empleadas para evaluar la CV pueden ser inadecuadas para valorar la influencia de parámetros intermitentes como las fluctuaciones motoras.

Conclusión

La CV de los pacientes con EP se ve afectada por la presencia de síntomas motores y no motores. El tratamiento farmacológico empleado para mejorar la función motora mejora con frecuencia la CV de los individuos. No obstante, la progresión de la enfermedad se asocia con un aumento de las complicaciones motoras y de los síntomas no motores y con una probabilidad mayor de refractariedad terapéutica. En pacientes con enfermedad avanzada, las drogas antiparkinsonianas mejoran la gravedad de los síntomas motores y esto puede vincularse con una mejoría subjetiva de la CV. Sin embargo, el nivel de mejoría de la CV es menor respecto de aquél de los síntomas motores. Más aún, en algunos estudios no se halló un paralelismo entre la mejoría de la CV y la de los síntomas motores. Esto podría relacionarse con limitaciones metodológicas y con la aparición de efectos adversos y síntomas no motores que también deterioran la CV de los pacientes con EP. Resulta necesario contar con herramientas de evaluación más adecuadas para estimar el efecto del tratamiento sobre la CV de los sujetos con EP.

Especialidad: Bibliografía - Neurología