Las Repercusiones de Tau en la Enfermedad de Alzheimer y las Terapias Específicas para su Control

• TITULO : Las Repercusiones de Tau en la Enfermedad de Alzheimer y las Terapias Específicas para su Control
• AUTOR : Bakota L, Brandt R
• TITULO ORIGINAL :  Tau Biology and Tau-Directed Therapies for Alzheimer’s Disease
• CITA : Drugs 76(3): 301-313, Mar 2016
• MICRO : La reducción de las especies neurotóxicas de tau, mediante la inmunización activa con AADvac1 (contra las formas hiperfosforiladas de la proteína), la inmunización pasiva con anticuerpos que reconocen las formas fosforiladas o la administración de moléculas que inhiban su fragmentación y oligomerización parece ser la estrategia adecuada para disminuir la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es producida por diferentes mecanismos que afectan a la función neuronal. Es característica la alteración del transporte intracelular por la formación de ovillos de neurofibrillas (ONF) (constituidos por la proteína tau hiperfosforilada), o de la sinapsis y la presencia extracelular de oligómeros solubles de beta amiloide (fragmento de la proteína precursora amiloide [PPA]), el cual se encuentra, asimismo, en depósitos conocidos como placas amiloides. La EA tiene mayor incidencia en personas de edad avanzada, portadores del alelo de la apolipoproteína E4 o en aquellos que experimentan afecciones cardiovasculares, inflamación o daño cerebral provocado por traumatismos encefálicos. El deterioro cognitivo es progresivo e irreversible y desencadena la demencia.

La complejidad de la histopatología de esta enfermedad llevó a crear fármacos que controlaran la acción del principal agente tóxico, el péptido beta amiloide. Sin embargo, no pudo lograrse la inhibición de este mecanismo por lo que la atención fue dirigida a la regulación de la proteína tau, asociada con los microtúbulos, la cual cumple un papel importante en la modulación de la dinámica microtubular (transporte y arborización dendrítica). En este sentido, los fármacos utilizados fueron ineficaces debido a que afectaban otros mecanismos no relacionados con la EA.

El objetivo de la presente revisión fue establecer la información existente respecto del papel que desempeña tau en la progresión de la enfermedad, de manera de determinar las posibles terapias basadas en la inhibición selectiva de esta proteína.

Cambios morfológicos y funcionales de las neuronas en la EA

Estudios realizados en cultivos celulares y en modelos con animales de EA, determinaron la presencia de modificaciones en la porción postsináptica de la neurona, caracterizadas por una reducción en el número y alteración de la forma de las espinas dendríticas (prolongaciones citoplasmáticas que son sitios de sinapsis), en etapas tempranas de la enfermedad. Dichos estudios establecieron que los oligómeros de beta amiloide, mediante su interacción con los receptores glutamatérgicos y los canales de calcio, son los responsables de estas modificaciones. Asimismo, se observó que la activación de la cascada adenosín monofosfato cíclico/proteína quinasa A/elementos de respuesta a AMPc (AMPc/PKA/CREB) o la reducción en las concentraciones del péptido beta amiloide permitían subsanar la disminución de las espinas dendríticas. No obstante, la reducción en la arborización dendrítica puede ser un proceso cuya reversibilidad dependa de la modulación del trasporte axonal (tau participa activamente en este proceso) mediado por los microtúbulos.

Es importante destacar que las alteraciones mencionadas, involucradas en la progresión de la enfermedad, pueden presentarse 20 años antes del diagnóstico de EA. Por otra parte, en el proceso de muerte neuronal, es fundamental la hiperfosforilación de tau en los residuos de serina y treonina, principalmente mediada por GSK3-beta (glucógeno sintasa quinasa 3-beta).

Diversos mecanismos favorecen a la formación de ONF; se ha observado que se presenta una disminución en la degradación de la proteína tau, alteración y pérdida de aminoácidos en los extremos N y C terminal de la proteína, produciendo fragmentos o formas oligoméricas que constituyen especies neurotóxicas de tau.

Terapias en la EA

TRx0237 (LMTXTM)

El TRx0237 es un derivado químico del azul de metileno, caracterizado por su pleiotropismo en cuanto a los efectos ejercidos sobre los mecanismos presentes en la EA. Se ha demostrado mediante modelos murinos de EA que la disminución en los niveles de la proteína tau mediada por el azul de metileno puede deberse al aumento de la autofagia celular (cultivos celulares y organotípicos). Asimismo, el azul de metileno puede promover la proteólisis del péptido beta amiloide al activar la vía del proteasoma. De esta forma, dicho fármaco puede ser utilizado en el tratamiento de la EA ya que sus efectos son beneficiosos al promover la eliminación de las proteínas antes mencionadas, teniendo en cuenta que carece de especificidad en su efecto inhibidor.

BMS-241027

El BMS-241027 o epotilona D fue utilizado en diversos estudios preclínicos y ensayos médicos, ya que al actuar como estabilizador de los microtúbulos se esperaba que pudiera revertir la disfunción en la dinámica de éstos y, por ende, normalizar el transporte axonal y la estructura neuronal. Sin embargo, la implicancia de tau en los procesos antes mencionados parece ser indirecta, ya que éstos no son afectados por la sobreexpresión o el silenciamiento de tau en el cerebro de ratones transgénicos. Asimismo, la dinámica microtubular puede estar regulada por otros mecanismos independientes de tau, como los que desencadena el péptido beta amiloide. De esta forma, la utilización de la epitolona D en la terapia de la EA permitiría promover la estabilización de los microtúbulos, por lo que debe ser administrada en dosis bajas (puede producir neurotoxicidad) y por períodos prolongados para producir cambios.

Davunetida

La davunetida fue utilizada en modelos de diferentes enfermedades neurodegenerativas. Al ser un péptido derivado de la proteína neuroprotectora dependiente de actividad (ADNP, por su sigla en inglés), su acción en la estabilización de microtúbulos y la disminución de las formas hiperfosforiladas de tau produce efectos beneficiosos. En este sentido, la administración de davunetida en etapas tempranas de la EA permitiría enlentecer la progresión de la enfermedad, ya que se ha observado que su administración en personas con un deterioro cognitivo leve permite la mejora de sus facultades intelectuales. Por otra parte, su efecto inmunorregulador sería fundamental en aquellas personas que presentan propensión a experimentar EA por la presencia de procesos inflamatorios.

sGC-1061

Su efecto radica en incrementar la disponibilidad de óxido nítrico (NO) en el sistema nervioso central. El NO actúa como mensajero celular, difunde a través de la membrana neuronal e interacciona con diferentes moléculas, entre ellas, induce la activación de la guanilato ciclasa para producir (guanosín monofosfato cíclico (GMPc). Dicho mecanismo está implicado en la regulación de la sinapsis, la plasticidad neuronal y la neuroprotección en presencia de estímulos tóxicos. Es importante destacar que en la EA, la activación de la vía de señalización antes mencionada se encuentra disminuida, por lo que la utilización de sGC-1061 en etapas tempranas de la EA permitiría mejorar la función neuronal y proteger la actividad sináptica (en modelos murinos de EA, sGC-1061 revierte el estado disfuncional de la sinapsis). Por otra parte, el efecto inhibitorio sobre tau observado en una serie de experimentos en ratones no ha sido reproducido.

Terapia biológica: inmunización pasiva y activa

La utilización de anticuerpos anti-tau fosforilada representa una estrategia directa y factible (atraviesa la barrera hematoencefálica) en el control de la EA. Sin embargo, los posibles efectos beneficiosos pueden ser contrarrestados por los mecanismos autoinmunitarios, por lo que es fundamental crear anticuerpos que reconozcan específicamente las formas aberrantes de tau fosforilada (alteraciones en la fosforilación, plegamiento y formación de oligómeros).

En la actualidad, la vacuna AADvac1 está bajo estudio en fase I de ensayos clínicos de pacientes con sintomatología leve a moderada de la EA. Su determinante antigénico es una secuencia aminoácida de la región de tau implicada en la interacción anómala entre especies fosforiladas de tau (región de unión a microtúbulos [MBR, por su sigla en inglés]). Es importante destacar que la secuencia que codifica para este péptido es eliminada por empalme (splicing) alternativo; sólo están presentes en las isoformas de tau que poseen las 4 repeticiones de la MBR.

Se ha observado en estudios preclínicos en modelos murinos de EA que la AADvac1 es eficaz para producir inmunización específica contra las formas aberrantes de tau fosforilada, con lo que disminuye su toxicidad y la formación de oligómeros. Asimismo, la vacuna liposomal ACI-35 parece ser eficaz en contrarrestar los efectos de las afecciones neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación anómala de neurofibrillas de tau en modelos de animales. De esta forma, está siendo probada, al igual que la AADvac1, en pacientes que se encuentran en estadios tempranos de la EA.

Conclusión

De acuerdo con los estudios realizados, la reducción de las formas neurotóxicas de tau parece ser la estrategia adecuada para detener la progresión de la EA. Asimismo, la utilización de moléculas que puedan actuar a nivel cerebral, promuevan el plegamiento normal de tau e inhiban específicamente la formación de oligómeros y su fragmentación es fundamental para detener el proceso que comienza con la disfunción neuronal y la pérdida de su estructura.

Especialidad: Bibliografía - Neurología