Las Sulfonilureas y el Riesgo de Fracturas

• TITULO : Las Sulfonilureas y el Riesgo de Fracturas
• AUTOR : Rajpathak S, Fu C, Lapane K
• TITULO ORIGINAL : Sulfonylurea Use and Risk of Hip Fractures Among Elderly Men and Women With Type 2 Diabetes
• CITA : Drugs & Aging 32(4): 321-327, Abr 2015
• MICRO : En los hombres y las mujeres de edad avanzada con diabetes tipo 2, el tratamiento con sulfonilureas aumenta considerablemente, en alrededor de un 30%, el riesgo de fracturas de cadera.

Introducción

En las personas adultas, la presencia de diabetes aumenta considerablemente el riesgo de fracturas; además de la enfermedad per se, algunos agentes hipoglucemiantes podrían incrementar aun más ese riesgo. Los episodios de hipoglucemia, habituales incluso en los pacientes no ancianos con diabetes tipo 2, predisponen a las caídas y, por lo tanto, representan un factor adicional de riesgo de fracturas.

Los fármacos que estimulan la síntesis de insulina, por ejemplo las sulfonilureas, se asocian con hipoglucemia; sin embargo, la relación precisa entre el uso de estas drogas y el riesgo de fracturas no ha sido investigada. Una revisión reciente puso de manifiesto diversos aspectos metodológicos de los estudios al respecto. En este contexto, el objetivo del presente trabajo de cohorte, de diseño retrospectivo, tuvo por finalidad analizar la posible vinculación entre el tratamiento con sulfonilureas y el riesgo de fracturas de cadera, la fractura más común asociada con las caídas, en los pacientes de edad avanzada con diabetes tipo 2.

Métodos

En el estudio se utilizó la información proporcionada por el Optum Insight, una base de datos administrativa longitudinal de un plan privado de salud. El registro aporta datos demográficos, clínicos y farmacológicos para pacientes ambulatorios, internados y asistidos en salas de guardia. Las enfermedades se clasifican según la International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modificacion (ICD-9-CM), en tanto que para el registro farmacéutico se aplica el National Drug Code (NDC). Para el presente análisis sólo se consideraron los hombres y las mujeres de 65 años o más con diagnóstico de diabetes tipo 2, tratados con un agente hipoglucemiante como mínimo. A partir de 2002 se identificaron 144 867 hombres y mujeres con diabetes tipo 2; los participantes se clasificaron según estuvieran tratados con sulfonilureas o sin sulfonilureas (CS y SS, respectivamente). Se excluyeron los enfermos con antecedentes de fracturas de cadera y los pacientes que comenzaron el tratamiento con sulfonilureas o que lo interrumpieron luego de la fecha índice, entre otros criterios de exclusión; el seguimiento se prolongó hasta diciembre de 2005. Los criterios de inclusión y exclusión permitieron, por lo tanto, evaluar aquellos pacientes CS y SS al inicio del estudio y que permanecieron en el mismo estado durante el período de observación. Se tuvieron en cuenta los episodios documentados de hipoglucemia.

El criterio principal de valoración fue la incidencia de fracturas de cadera, entre enero de 2002 y diciembre de 2005; los autores trabajaron con la teoría de que la asociación entre las fracturas y el tratamiento obedecería a los episodios de hipoglucemia, vinculados con la terapia.

Se consideraron diversos factores de confusión, por ejemplo la edad, el sexo, la cobertura por el Medicare Advantaje Plan, la región, la presencia de enfermedad coronaria y los antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV), osteoporosis, demencia y enfermedad renal crónica. También se tuvo en cuenta la utilización de otros fármacos, asociados con el riesgo de fracturas (agentes antihipertensivos, hipolipemiantes, benzodiazepinas, antidepresivos, antipsicóticos, anticonvulsivos, corticoides y opiáceos).

Para el análisis estadístico se aplicaron puntajes de propensión de modo que se analizaron dos cohortes bien comparables en términos de todos los factores de confusión. Se identificaron 42 747 pacientes (20 668 enfermos CS y 22 079 pacientes SS). Los puntajes de propensión se calcularon con modelos de regresión logística (los valores estuvieron entre 0.1061 y 0.9174). El estadístico C fue de 0.75, de modo que se consideró una superposición apropiada. Los análisis finales se realizaron en 13 195 pacientes CS y la misma cantidad de enfermos SS, comparables en las restantes características.

Las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de la t o de chi al cuadrado; para la evaluación del riesgo de fracturas asociada con el uso de sulfonilureas se aplicaron análisis de regresión logística condicional, con ajuste según los puntajes de propensión y los factores de influencia. Se calcularon los odds ratio (OR) y los OR ajustados (ORa), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%); el grupo de referencia fue el de los enfermos SS. Las diferencias clínicamente relevantes fueron las diferencias absolutas en los porcentajes de, por lo menos, 5%.

Resultados

Los pacientes CS y SS fueron semejantes en términos de las características sociodemográficas, las enfermedades concomitantes y las terapias utilizadas; ninguna diferencia absoluta entre los grupos superó el 5%. Los antecedentes basales de hipoglucemia fueron casi dos veces más comunes en los pacientes CS, en comparación con los enfermos SS (5.2% y 2.8%, respectivamente; p < 0.001).

Durante el período de seguimiento se registraron 226 casos de fracturas de cadera entre los sujetos CS y 157 eventos en los pacientes SS. El riesgo de fracturas de cadera fue del 1.7% y 1.2%, en el mismo orden. El OR sin ajuste fue de 1.46 (IC 95%: 1.18 a 1.79); en los modelos con ajuste según la región, la presencia de osteoporosis, los antecedentes de hipoglucemia y la utilización de benzodiazepinas, antipsicóticos, antidepresivos, opiáceos y corticoides, la magnitud de la asociación entre el uso de sulfonilureas y el riesgo de fracturas de cadera se mantuvo (ORa = 1.46; IC 95%: 1.17 a 1.82). La vinculación fue similar en los hombres (120 casos; OR = 1.83; IC 95%: 1.25 a 2.66) y las mujeres (263 casos; OR = 1.32; IC 95%: 1.03 a 1.69).

La frecuencia de episodios de hipoglucemia fue cercana al 4%; la incidencia de fracturas de cadera fue más alta en los enfermos con episodios de hipoglucemia, respecto de los pacientes que no presentaron hipoglucemias. Los pacientes de edad avanzada con antecedentes de hipoglucemia tuvieron un riesgo 3.29 veces más alto de presentar fracturas de cadera, en comparación con los sujetos sin hipoglucemia (IC 95%: 2.40 a 4.52). El ajuste según los factores de confusión atenuó la asociación, pero no la eliminó (ORa = 2.42; IC 95%: 1.35 a 4.34). En el análisis en el cual sólo se incluyeron los pacientes CS, los hallazgos fueron similares (ORa = 2.36; IC 95%: 1.59 a 3.51).

Discusión

La utilización de sulfonilureas fue común en la población de pacientes de edad avanzada con diabetes tipo 2, incluidos en un amplio registro de salud. Si bien la incidencia de fractura de cadera fue baja, los enfermos tratados con sulfonilureas tuvieron un riesgo considerablemente más alto de presentar esta complicación, en comparación con los enfermos que no utilizaron estos agentes. Los análisis avalaron la hipótesis que evaluaron los autores, ya que el mayor riesgo conferido por el uso de sulfonilureas se vinculó con los episodios de hipoglucemia.

La diabetes per se aumenta el riesgo de fracturas, de modo que la elección del tratamiento asume un papel decisivo en este contexto. Los estudios recientes revelaron una asociación positiva entre el tratamiento con tiazolidinedionas y la probabilidad de fracturas, en tanto que los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 se vincularon en forma inversa. Los agentes hipoglucemiantes pueden afectar directamente el metabolismo óseo; también pueden aumentar el riesgo de caídas y fracturas, en asociación con la hipoglucemia. Los pacientes con diabetes de edad avanzada representan una población particularmente susceptible en este sentido. Asimismo, en estos enfermos se producen modificaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas que pueden incrementar aún más la posibilidad de efectos adversos.

Las sulfonilureas se utilizan comúnmente en los Estados Unidos para el control de la hiperglucemia, ya sea como monoterapia o en combinación con otros agentes. Hasta ahora, sin embargo, la verdadera asociación entre el uso de sulfonilureas y el riesgo de fracturas nunca se ha analizado con precisión y ninguna investigación evaluó, en particular, la vinculación entre el uso de estos fármacos y el riesgo de fractura de cadera. Los resultados, por su parte, no han sido homogéneos. Por ejemplo, en un trabajo de Dinamarca, el uso de sulfonilureas aumentó considerablemente el riesgo de fracturas; en cambio, en un estudio posterior en Italia no se confirmó esta vinculación. Incluso más, en un artículo de Japón, el tratamiento con sulfonilureas ejerció un efecto protector sobre la incidencia de fracturas de cadera en las mujeres, no así en los hombres. Cabe destacar, sin embargo, que por las diferencias metodológicas, los resultados de todos los trabajos deben ser interpretados con precaución.

Las fracturas de cadera merecen especial consideración porque son las que se asocian con mayor morbilidad y mortalidad en los sujetos de edad avanzada y porque generan costos muy importantes para los sistemas de salud.

El diseño observacional de la presente investigación no permite establecer conexiones causales; además, la presencia de factores residuales de confusión pudo haber afectado los hallazgos. No se dispuso de información en relación con la dosis de las sulfonilureas, como tampoco sobre el uso de otros agentes hipoglucemiantes. Tampoco se conocieron otros factores que pueden afectar el riesgo de fracturas, por ejemplo la adiposidad, el consumo de alcohol y el tabaquismo, la densidad mineral ósea y la presencia de retinopatía y neuropatía. Los episodios de hipoglucemia fueron escasos y los criterios de exclusión considerados indudablemente complican la generalización de los resultados a otras poblaciones de pacientes con diabetes. El tamaño amplio de la muestra y la aplicación de puntajes de propensión, en cambio, fueron ventajas importantes de la presente investigación.

Conclusiones

Los resultados del presente estudio indican que en los pacientes de edad avanzada con diabetes tipo 2, el tratamiento con sulfonilureas aumenta el riesgo de fracturas; los hallazgos, sin embargo, deberán confirmarse en estudios futuros, en los cuales se deberá analizar, también, el riesgo asociado con las terapias hipoglucemiantes combinadas y con diferentes fármacos del grupo de las sulfonilureas.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Farmacología - Ginecología