Las Vacunas para la Esclerosis Múltiple Parecen Promisorias

• AUTOR : Correale J, Farez M, Gilmore W
• TITULO ORIGINAL : Vaccines for Multiple Sclerosis: Progress to Date
• CITA : CNS Drugs 22(3):175-198, 2008
• MICRO : En este artículo se analizan diversas estrategias basadas en vacunas como las de células T, del receptor peptídico de las células T, de ADN y con ligandos peptídicos alterados.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central (SNC) que se caracteriza por infiltrados perivasculares, principalmente compuestos por células T y macrófagos. Su curso es muy variable aunque, en general, se caracteriza por períodos de remisiones y recaídas, con exacerbaciones agudas seguidas por períodos de estabilidad. En hasta el 50% de los pacientes, la enfermedad evoluciona a un curso progresivo secundario, caracterizado por deterioro neurocognitivo lento en un período de años, y en una minoría de los casos (15%), desde el inicio la enfermedad es lentamente progresiva (curso progresivo primario).

La etiología no está completamente dilucidada, pero se estima que la autoinmunidad cumple un papel fundamental en la susceptibilidad y aparición de la enfermedad. Las células T autorreactivas, como los linfocitos T helper de tipo 1 (Th1) y 17 (Th17) que reconocen distintos componentes de la vaina de mielina, como la proteína básica de la mielina (PBM), la glucoproteína de la mielina de los oligodendrocitos y la proteína de los proteolípidos, se considera que son cruciales en el inicio y mantenimiento de la respuesta inflamatoria del SNC que lleva a la destrucción de la capa de mielina.

Las células B se involucraron en la contribución al curso de la enfermedad y algunos datos recientes, provenientes de modelos en animales y diversos estudios en seres humanos, indicaron que la inmunidad humoral y las funciones de las células B, independientemente de la producción de anticuerpos, pueden participar en la respuesta inmune de la EM.

Los agentes modificadores de la enfermedad aprobados para el tratamiento de la EM demostraron eficacia parcial, impacto incierto sobre la progresión de la enfermedad y ninguno fue capaz de frenar su curso evolutivo.

En este artículo se analizaron diversas estrategias basadas en vacunas, actualmente en investigación, como las de células T (VCT), del receptor peptídico de las células T (RCT), de ADN y con ligandos peptídicos alterados (LPA).

VCT

Las células T autorreactivas que reconocen diversos autoantígenos, como las células T reactivas a la mielina, son parte del repertorio normal de estas células y se observan en la circulación periférica de los individuos sanos sin provocar enfermedad. Los mecanismos postímicos probablemente controlen estas células autorreactivas y eviten la autoinmunidad. El desequilibrio en el sistema regulatorio puede llevar a la supresión subóptima de las células T patogénicas activadas y a la autoinmunidad.

La administración de células T autorreactivas atenuadas induce una red regulatoria que suprime específicamente las células T patogénicas en la EM. La idea de la VCT se basó en la experiencia de la vacunación con los agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas, en la que los pacientes son expuestos a un patógeno antimicrobiano atenuado que hace que el sistema inmunitario reconozca y neutralice las formas virulentas. En el caso de la VCT, las células T autorreactivas, patogénicas y atenuadas son utilizadas de modo similar para instruir al sistema inmunitario para que reconozca y neutralice estas células inductoras de la enfermedad.

Para la preparación de las VCT, los linfocitos aislados de la sangre periférica de los pacientes con EM se cultivan en presencia de los antígenos de la mielina, la interleuquina-2 recombinante humana y las células presentadoras de antígenos autólogas irradiadas. Después de varios ciclos de estimulación y expansión, las líneas celulares T reactivas a la mielina o los clones de células T se expanden, luego se activan y posteriormente se atenúan antes de la inyección.

La VCT fue eficaz para evitar y tratar diversas enfermedades autoinmunes experimentales como la encefalomielitis alérgica experimental (EAE) -un modelo con animales para la EM-, la uveítis autoinmune experimental, la artritis inducida por adyuvantes, la tiroiditis autoinmune experimental y los modelos de diabetes mellitus experimentales. El efecto protector es de larga duración y específico, dado que las células T autorreactivas atenuadas protegen sólo contra la enfermedad que son capaces de inducir.

La resistencia inmunitaria consecuencia de la VCT comprende múltiples mecanismos regulatorios, como las respuestas de células T antiidiotípicas (que regulan las células T patogénicas mediante el reconocimiento del idiotipo), las respuestas de células T antiergotípicas (células T que reconocen un marcador de su estado de activación, que no está presente en las células en reposo), las respuestas inmunes humorales (anticuerpos antiidiotípicos) y la inducción de las células T regulatorias CD4+.

Se realizaron estudios en seres humanos con la VCT, la mayoría de tipo abierto, con resultados promisorios. Sin embargo, es necesario efectuar ensayos a doble ciego y controlados con placebo para definir el mejor protocolo para la vacunación. Las ventajas de las VCT consisten en la inducción de una protección antigénica específica, son bien toleradas y carecen de efectos adversos, en tanto que sus desventajas abarcan la necesidad de una producción laboriosa, la terapia personalizada y que resta definir el mejor protocolo de vacunación.

RCT

En diversos modelos de autoinmunidad con animales, como el de la EAE, las células T patogénicas utilizan un número limitado de elementos de la región variable (regiones V) para formar RCT específicos para epitopes definidos del autoantígeno blanco. La vacunación con péptidos dirigidos contra los RCT puede inducir mecanismos inmunorregulatorios y evitar la EAE. Sin embargo, a diferencia de lo observado en la EAE, las células T reactivas a la mielina de los pacientes con EM utilizan una gama más amplia de diferentes regiones V y la diversidad en la secuencia de RCT entre las células T reactivas a la PBM limita significativamente la aplicabilidad de este tipo de vacuna. Las ventajas de las vacunas de RCT comprenden la facilidad de producción, almacenamiento y transporte, la falta de inmunosupresión sistémica y la seguridad y tolerabilidad.

Vacuna de ADN

La demostración de que la inyección de un plásmido de ADN que codifica un gen indicador en el músculo esquelético produce la expresión de proteínas codificadas en las células musculares brinda una base racional acerca de que la vacunación con un plásmido de ADN puede dirigir la expresión de las proteínas. Las vacunas de ADN demostraron desencadenar respuestas inmunes contra antígenos extraños, tumorales y autoantígenos, conferir protección y aun revertir la enfermedad en modelos animales de diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoide y EM.

Las vacunas de ADN consisten principalmente en virus o plásmidos que codifican antígenos de mielina o citocinas. Las ventajas de las vacunas de ADN residen en que pueden fabricarse en forma fácil y relativamente rentable, son fáciles de almacenar y transportar, tienen capacidad para incorporar diversos antígenos en la misma construcción y generan respuestas humorales y celulares eficientes sin los problemas de seguridad de las vacunas con productos vivos atenuados. Las posibles desventajas incluyen el riesgo de interacción en las células del genoma del huésped y la mutagenicidad, así como el riesgo paradójico potencial de exacerbación de las enfermedades autoinmunes.

Según los resultados experimentales en la EAE, estas vacunas parecen promisorias para el tratamiento de la EM, aunque es necesaria la realización de más investigaciones. Los autores informan que mientras el presente artículo se encontraba en impresión, Bar-Or y col. presentaron los resultados del primer estudio con vacunas de ADN en seres humanos, con una vacuna de ADN denominada BHT-3009 que codifica la secuencia completa de la PBM humana. Esta vacuna se empleó en 30 pacientes con EM con remisiones y recaídas y EM progresiva secundaria en un diseño a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, multicéntrico y de ajuste de dosis. Los resultados de este ensayo de fase I/II demostraron que la vacuna fue segura y bien tolerada, produjo evolución favorable en las lesiones cerebrales evaluadas en la resonancia magnética y se asoció con regulación en disminución antígeno específica en la sangre periférica y en el líquido cefalorraquídeo.

Sobre la base de estos resultados, se inició un estudio de fase II, controlado con placebo, aleatorizado, a doble ciego y de un año de duración en pacientes con EM con períodos de remisión y recaídas.

LPA

Los LPA son moléculas en las que los péptidos nativos encefalitogénicos son modificados por sustitución de uno o unos pocos aminoácidos esenciales para el contacto con el RCT. Según la sustitución aminoacídica, un LPA puede inducir respuestas inmunes que pueden proteger o revertir la EAE, como se observó en ratones con LPA derivados de la PBM y proteína de los proteolípidos. En un estudio clínico de fase I se utilizó un LPA que consistió en modificaciones en el péptido MBP83-99 con alanina en la posición 91 con buena tolerancia, pero dos ensayos clínicos de fase II mostraron resultados contradictorios. La heterogeneidad de las respuestas inmunes en los pacientes con EM requiere de más investigaciones para determinar qué personas obtendrán más beneficios de la terapia con LPA.

Otras estrategias

Otras estrategias potenciales incluyen las vacunas contra los inhibidores del crecimiento axonal asociados con la mielina, el uso de células dendríticas pulsadas con antígenos específicos y la vacunación activa contra las citocinas proinflamatorias.

Conclusión

Las terapias vaccinales para la EM representan estrategias promisorias. Sin embargo, la eficacia y los mecanismos de acción hipotéticos de las vacunas fueron principalmente estudiados en modelos con animales como la EAE, que con frecuencia muestran claras diferencias con la aplicación en los seres humanos y pueden tener efectos adversos inesperados. La aplicación de las estrategias basadas en vacunas a los pacientes con EM debe estar precedida o acompañada de la evaluación de los factores inmunes en estudios sobre la historia natural y en ensayos clínicos con seres humanos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología