Las Ventajas de la Pioglitazona en el Tratamiento de los Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2

• AUTOR : Derosa G
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Tolerability of Pioglitazone in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Comparison with Other Oral Antihyperglycaemic Agents
• CITA : Drugs 70(15):1945-1961, 2010
• MICRO : El objetivo de esta revisión fue comparar la eficacia y la tolerabilidad de pioglitazona con otros hipoglucemiantes orales actualmente disponibles para el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Introducción

El tratamiento actual de la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) incluye modificaciones en el estilo de vida (dieta y ejercicio), agentes hipoglucemiantes y, eventualmente, insulina. Los primeros fármacos hipoglucemiantes usados ampliamente fueron las sulfonilureas, que posteriormente evolucionaron a los de tercera generación, como glipizida, gliburida y, recientemente, glimepirida; luego, siguieron las biguanidas (metformina), las meglitinidas (repaglinida y nateglinida), las tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona), los inhibidores de las disacaridasas (acarbosa) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (vildagliptina y sitagliptina). El objetivo principal de la terapia con estos fármacos es lograr el control de la glucemia y prevenir las complicaciones asociadas con la diabetes.

Las tiazolidindionas se administran por vía oral y mejoran la utilización de la glucosa mediada por insulina, mediante la sensibilización del hígado y los tejidos periféricos a los efectos de la insulina. La pioglitazona, dentro de este grupo de drogas, actúa mediante la activación de los receptores activados por el factor proliferador de peroxisomas (PPAR), involucrados en el metabolismo lipídico. Los PPAR (alfa, beta/delta y gamma) son un subgrupo de la familia de receptores nucleares que incluyen un receptor de ácido 9-cis retinoico y receptores de la hormona tiroidea y la vitamina D. La pioglitazona tiene alta afinidad por el PPAR-gamma1 y el PPAR-gamma2, distribuidos principalmente por el tejido adiposo, aunque también en el músculo esquelético y el hígado. La pioglitazona aumenta la expresión de los transportadores de glucosa, disminuye la circulación de ácidos grasos libres en el plasma, promueve la señalización de insulina y reduce la síntesis hepática de glucosa, además de remodelar el tejido adiposo. Además, la pioglitazona activa el PPAR-alfa, que aumenta la expresión de un mecanismo de señalización que podría resultar en un efecto reductor del nivel de triglicéridos.

El objetivo de esta revisión fue comparar la eficacia y la tolerabilidad de pioglitazona con otros hipoglucemiantes orales disponibles en la actualidad para el tratamiento de los pacientes con DBT2.

Métodos

Se revisó la base de datos de Medline para identificar diversos artículos relacionados con el tema de esta revisión, con una estrategia específica de búsqueda. Se dio mayor importancia a los ensayos clínicos.

Control de la glucemia

Los estudios con monoterapia controlada con placebo demostraron que 7.5 a 30 mg/día de pioglitazona producen una reducción significativa de hasta 2.1% de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c), aunque en general esta disminución es del 1.5% luego de 16 semanas de tratamiento. La pioglitazona en combinación con sulfonilureas, metformina o insulina genera reducciones similares de la HbA1c en los pacientes menores de 65 años en comparación con aquellos de 65 años o más. Asimismo, la pioglitazona produce reducciones similares de la HbA1c, en comparación con la glibenclamida y la glimepirida. También se observó menor declinación del nivel de ese parámetro con glimepirida, respecto de pioglitazona, en algunos estudios. Cuando en un ensayo estas dos drogas se añadieron a la monoterapia con metformina, se verificó mayor declinación con glimepirida que con pioglitazona; otro ensayo dio resultados similares. Además, la glimepirida parece reducir la HbA1c en forma más rápida que la pioglitazona. Respecto de la glicazida y la pioglitazona, y la rosiglitazona y la pioglitazona, la mayoría de los estudios demostró reducciones similares. La pioglitazona y la metformina, como agregado al tratamiento con una sulfonilurea, lograron reducciones similares de más del 1% de la HbA1c. Dos estudios demostraron que la pioglitazona mejoró de manera significativa la HbA1c en comparación con la acarbosa.

La terapia combinada en general produce reducciones mayores en los niveles de HbA1c que la monoterapia. Se verificó una mejora superior de la HbA1c en las terapias de repaglinida más pioglitazona y vildagliptina más pioglitazona, en comparación con la monoterapia. La pioglitazona, en combinación con una sulfonilurea o con metformina, lleva a un mayor mejoramiento numérico, pero no significativo, al compararlo con metformina más glibenclamida, en tanto que la pioglitazona en combinación con metformina resulta en mayores reducciones de la HbA1c que la metformina sola. Los efectos observados con sibutramina más pioglitazona fueron similares a los obtenidos con pioglitazona sola. Por su parte, la sitagliptina añadida a la monoterapia con pioglitazona dio mayores efectos de reducción de la HbA1c que la continuación de la monoterapia sola, en tanto que el efecto de la combinación fue similar al observado para sitagliptina más metformina.

Estos resultados coinciden con los provenientes de 3 análisis post hoc de un estudio a doble ciego y controlado con placebo, en que en el primer análisis, realizado en más de 1 500 pacientes, la intensificación del tratamiento con metformina o una sulfonilurea con pioglitazona resultó en mayores reducciones de los niveles de la HbA1c en comparación con la monoterapia. En el segundo análisis post hoc, efectuado en más de 1 600 pacientes, el agregado de pioglitazona al tratamiento con insulina permitió simplificar el régimen terapéutico y reducir la dosis de insulina, respecto de placebo. De todas formas, los pacientes que recibían pioglitazona tuvieron mayor reducción en los niveles de la HbA1c respecto de aquellos tratados con placebo y pudieron interrumpir la insulina en más casos. El tercer análisis post hoc del estudio demostró que el agregado de pioglitazona a una terapia combinada existente de metformina con una sulfonilurea produjo reducciones significativamente superiores en la HbA1c que la metformina más sulfonilurea más placebo. Al efectuar la comparación con placebo, en una mayor proporción de los pacientes tratados con pioglitazona se eliminó la metformina o la sulfonilurea del esquema terapéutico y menos casos tuvieron que añadir insulina. Se verificó un incremento de 19 mg en la dosis de metformina entre los sujetos que recibían pioglitazona en comparación con un aumento de 228 mg en el grupo placebo.

Respecto de la glucemia, la pioglitazona como monoterapia o en combinación con otro antidiabético reduce la glucemia en ayunas en 10.8 a 45 mg/dl. Si bien este trabajo no tuvo en cuenta la glucemia posprandial, evaluada en pocos estudios de los seleccionados, en un ensayo aleatorizado, realizado en 96 pacientes, el agregado de pioglitazona a una terapia existente con metformina generó una reducción posprandial significativa de la glucemia a lo largo de 12 meses, respecto de los valores al inicio. También se observaron mayores reducciones en los niveles de glucemia en ayunas con pioglitazona que con glicazida en 2 estudios comparativos a largo plazo en pacientes con DBT2. Otros trabajos también demostraron una mayor reducción en este parámetro con la administración de pioglitazona respecto del tratamiento con glimepirida. La pioglitazona y la rosiglitazona, combinadas con metformina, no mostraron diferencias entre ambas en la reducción de la glucemia en ayunas. Por otra parte, los resultados fueron conflictivos en 2 estudios de un año de duración que compararon pioglitazona y metformina: en 639 sujetos, la pioglitazona produjo resultados similares que la metformina al reducir la glucemia en ayunas (-39.6 frente a -41.1 mg/dl), mientras que la mejoría fue mayor con pioglitazona en un estudio efectuado en 1 200 pacientes (-45.0 frente a -39.6 mg/dl).

La sensibilidad a la insulina evaluada mediante un modelo homeostático mejoró notoriamente con pioglitazona en comparación con glicazida. También se observó una reducción significativa en los niveles del péptido C con pioglitazona añadida a una terapia con metformina o una sulfonilurea durante 6 meses, en comparación con un aumento pequeño observado con una dosis fija y combinada de metformina/glibenclamida.

Con respecto a la función de las células beta, evaluada mediante el modelo de homeostasis, la pioglitazona y la rosiglitazona mejoran significativamente esta función, a diferencia del placebo.

Perfil lipídico y riesgo cardiovascular

A nivel del perfil lipídico, la terapia con pioglitazona aumenta el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y disminuye el nivel de triglicéridos; algunos estudios también demostraron que reduce el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc). En general, todos los efectos sobre los parámetros lipídicos observados con pioglitazona están ausentes en el tratamiento con rosiglitazona, que además puede aumentar el colesterol total. Las mejoras en el nivel de triglicéridos y en el colesterol total fueron mayores con pioglitazona que con glicazida o metformina; sin embargo, esta última logra una mayor reducción en el LDLc. La combinación de pioglitazona con metformina mejora el nivel triglicéridos (-18.2%) y el del HDLc (+8.7%) en comparación con metformina con placebo; sin embargo, los efectos fueron similares a nivel del LDLc y el colesterol total.

En cuanto a los marcadores de riesgo cardiovascular, la pioglitazona logró reducir el espesor neointimal de la carótida (el aumento del HDLc fue un predictor significativo de menor progresión del espesor neointimal) y mejoró la función endotelial en pacientes con enfermedad coronaria. También se verificó una disminución de la concentración de la proteína C-reactiva, la redistribución de la grasa abdominal, una reducción del 30% a 50% de la grasa hepática y aumento en los niveles de adiponectina. También parece disminuir los valores de presión arterial en mayor grado que la metformina.

Respecto del riesgo cardiovascular general, un metanálisis confirmó que la pioglitazona se asocia con menor riesgo de mortalidad por eventos isquémicos como infarto agudo de miocardio. También se halló que pioglitazona reduce en 22% el riesgo relativo de hospitalización por infarto agudo de miocardio en comparación con rosiglitazona.

Tolerabilidad

La monoterapia con pioglitazona se asocia con una frecuencia de edemas del 3% al 5%. La incidencia aumenta aún más cuando el fármaco se añade a la terapia con insulina. Esto indica que la presencia de edemas durante la terapia con tiazolidindionas no debe hacer considerar siempre la insuficiencia cardíaca (IC). Se estima que se vincula con menor sodio urinario y menor excreción de agua. La administración de tiazidas podría ayudar en este efecto adverso.

En casos clínicos controlados, la incidencia de IC asociada con pioglitazona fue similar a la informada con placebo, metformina y sulfonilureas; sin embargo, la incidencia aumenta cuando se emplea en combinación con insulina. Otros datos demostraron que a pesar del mayor riesgo observado de IC, la mortalidad es similar en comparación con el grupo placebo.

Si bien hay estudios que documentaron el aumento de peso en los sujetos tratados con pioglitazona, este efecto es similar al observado con rosiglitazona, glibenclamida o glicazida. Al comparar el aumento de peso causado por el tratamiento con pioglitazona respecto de la glipizida, la primera se asoció con aumento significativo del agua corporal total, responsable del 75% del incremento de peso; en cambio, hubo una tendencia a la disminución de la grasa abdominal y visceral con pioglitazona, en tanto que glipizida tendió a aumentarla. El control del peso es importante en estos pacientes, ya que la retención de líquidos puede ser signo de IC y restringir el uso de estos fármacos en pacientes con IC preexistente.

Existe mayor riesgo de fracturas con el tratamiento con tiazolidindionas, en especial en las mujeres. Un estudio demostró que el riesgo de fracturas en mujeres que recibían pioglitazona fue del 2.6% en comparación con un 1.7% en aquellas tratadas con una droga comparativa. Suele producirse con mayor frecuencia en mujeres posmenopáusicas y a nivel distal del miembro superior o inferior.

La incidencia de hipoglucemia con pioglitazona es baja. Un estudio a doble ciego no informó este efecto en los sujetos tratados con esta droga, mientras que otro ensayo sugirió que aumenta la incidencia del evento en los pacientes tratados simultáneamente con sulfonilureas o insulina.

Conclusiones

Los hipoglucemiantes orales son una herramienta importante para el tratamiento de la DBT2, enfermedad cuya incidencia es cada vez mayor y para la cual se necesita un control eficaz de la glucemia. La pioglitazona permite un control eficaz y duradero, su uso se asocia con una reducción en los niveles de la HbA1c, que es mayor que la observada para las sulfonilureas y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4, se vincula con reducciones similares en la HbA1c a las observadas para metformina y, además, es más eficaz que la acarbosa para reducir este mismo parámetro. La terapia con pioglitazona mejora la glucemia en ayunas, los parámetros de insulina, la función de las células beta y el perfil lipídico. El espesor miointimal de la carótida y el riesgo de hospitalización por infarto de miocardio se reduce significativamente con esta droga; además, se observó una atenuación en diversos marcadores de riesgo cardiovascular. Asimismo, se comprobaron determinados efectos terapéuticos aditivos cuando la pioglitazona se combina con otros hipoglucemiantes orales.

También hay baja incidencia de hipoglucemia asociada con el uso de este hipoglucemiante; sin embargo, existe mayor posibilidad de aumento de peso y edemas debido a la retención de líquidos y mayor riesgo de fracturas debido a pérdida ósea. Asimismo, hay mayor riesgo de IC asociada con el uso de tiazolidindionas; por lo tanto, los médicos deben seleccionar y evaluar cuidadosamente los síntomas relacionados con la IC, en particular el aumento de peso y los edemas.

Se debería comenzar el tratamiento con pioglitazona con la menor dosis disponible y aumentarla gradualmente, en tanto que este fármaco debería interrumpirse si aparece un deterioro de la función cardíaca.

El autor concluye señalando que la pioglitazona es un sensibilizador de la insulina, para administración por vía oral, con beneficios cardiovasculares y lipídicos adicionales, que permite el tratamiento eficaz de la DBT2. La dislipidemia es un factor de riesgo cardiovascular grave y, en estos pacientes, se verifica una asociación fuerte entre los altos niveles de triglicéridos, bajas concentraciones del HDLc y la mortalidad y morbilidad cardiovascular, mientras que el LDLc suele ser normal o encontrarse en el límite. Los estudios mencionados en esta revisión demostraron que la pioglitazona ejerce efectos beneficiosos en el nivel de triglicéridos y del HDLc. Según el investigador, parece que una estrategia terapéutica que incluya la pioglitazona podría tener la posibilidad de reducir la aparición de complicaciones cardiovasculares a largo plazo de la diabetes en pacientes con alto riesgo cardiovascular. A pesar de estos beneficios, habrá que tener especial cuidado al decidir administrar esta droga en pacientes con antecedentes o en riesgo de IC y en adultos mayores, ya que la experiencia clínica en estas poblaciones es reducida.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica