Las Ventajas del Ibandronato en el Tratamiento de la Osteoporosis

• AUTOR : Reginster J, Hiligsmann M, Bruyere O y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Ibandronate in the Management of Postmenopausal Osteoporosis
• CITA : Clinical Medicine 1409-1421, 2009
• MICRO : El ibandronato, al permitir la administración intermitente, combina adecuadamente la eficacia antifractura, buena tolerabilidad y mejor adhesión al tratamiento prolongado.

Introducción

La osteoporosis (OP) posmenopáusica se caracteriza por la disminución de la masa ósea y el deterioro de la microarquitectura, lo que deriva en un mayor riesgo de fracturas. La OP puede diagnosticarse mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA), que evalúa la densidad mineral ósea (DMO), la cual está influida por la masa ósea y la mineralización. Recientemente se identificaron factores clínicos que ayudan a determinar el riesgo de fracturas por OP. La combinación de estos con la DEXA permite alcanzar mayor especificidad y sensibilidad para valorar el riesgo. También existen métodos de diagnóstico por imágenes como la tomografía computarizada y la resonancia magnética nuclear que pueden cuantificar la microestructura y la macroestructura del hueso, pero no son de uso rutinario por sus costos y disponibilidad.

Si bien se recomienda la realización de DEXA en mujeres > 65 años y posmenopáusicas de menor edad en caso de presentar otro factor de riesgo, la OP suele detectarse a partir de una fractura por fragilidad. Las fracturas más frecuentes son las vertebrales, de fémur proximal y antebrazo distal. Dentro del primer año de una fractura de cadera, el 80% de las pacientes están limitadas en al menos una actividad de la vida diaria y las tasas de mortalidad alcanzan el 20%. Las fracturas vertebrales se asocian con dolor de espalda, pérdida de altura, cifosis y muerte. Además, pueden aparecer otras complicaciones como depresión.

El impacto socioeconómico de la OP no es menor. Se estima que una de cada 3 mujeres > 50 años sufrirá una fractura por OP, y la incidencia de fracturas de cadera se elevaría un 240% para 2050. Los costos en Estados Unidos se estiman en diecisiete mil millones de dólares, con un aumento de 50% para 2050; y en Europa, en treinta y un mil setecientos millones de euros, alcanzando 76 mil setecientos millones en 2050. Estos costos incluyen los derivados del período agudo (internación, cirugía, prótesis), de la rehabilitación y las opciones terapéuticas para la OP posmenopáusica (calcio, vitamina D, ranelato de estroncio, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, calcitonina, teriparatida y bisfosfonatos).

Los bisfosfonatos (BF) nitrogenados administrados por vía oral o intravenosa (IV) son el tratamiento de elección. El ibandronato (IBN) es un BF nitrogenado disponible por ambas vías, de posología mensual por vía oral y trimestral por vía IV.

Mecanismo de acción, metabolismo y farmacocinética

La estructura molecular de todos los BF incluye un eje de fósforo-carbono-fósforo (P-C-P); su afinidad por el mineral óseo y su potencia antirresortiva depende de las variaciones químicas en las posiciones R1 y R2. El IBN es uno de los BF más potentes, con un grupo hidroxilo en R1 y uno nitrogenado terciario en R2. Todos los BF nitrogenados inhiben a la farnesil-difosfato sintasa. El orden por potencia de inhibición in vitro es: alendronato, IBN, risedronato y zoledronato. El orden por potencia de inhibición in vivo es: alendronato, risedronato, IBN y zoledronato.

La absorción gastrointestinal del IBN oral es escasa; su biodisponibilidad oral se estima en 0.63%. La vía de absorción más probable es el transporte paracelular. También existe una variabilidad interindividual e intraindividual. Alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en alrededor de 1 hora.

Para mejorar su biodisponibilidad, los BF deben ingerirse luego del ayuno nocturno o de 6 horas o más, y 60 minutos antes de la primera comida o bebida del día.

El 40% al 50% del IBN se distribuye y se une al hueso, el resto se elimina por vía urinaria. El volumen de distribución luego de la administración IV es de 90 a 368 l en sujetos sanos y de 103 l en mujeres posmenopáusicas con osteopenia. En modelos con roedores se observó una captación similar del BF en vértebras y fémures, y menor en la mandíbula.

El IBN no se metaboliza. Incluso en concentraciones más de 1 000 veces superiores a las observadas en la práctica no se detecta una afinidad entre el IBN y las principales isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450. La estabilidad metabólica y la eliminación urinaria sin cambios son características propias de todos los BF.

Con la administración oral, dentro de las 24 horas de su ingesta se elimina del 50% al 60% por materia fecal, y del 50% al 60% de la dosis IV por orina. Sin embargo, la vida media del IBN es multifásica; luego de una eliminación inicial en las primeras 24 horas, la vida media de eliminación (t1/2) del IBN es de 10 a 60 horas debido a la salida del hueso y la subsiguiente eliminación renal. La depuración renal calculada es de 15 a 112 ml/min (en mujeres posmenopáusicas sanas), lo que representa del 50% al 60% de la depuración total. A lo largo de los años, el IBN es eliminado del hueso y excretado por el riñón.

El IBN, al no interactuar con el CYP450, no presenta interacciones farmacológicas significativas. Diversos estudios en animales demostraron que la dosis total acumulada de BF administrada determina la respuesta obtenida, independientemente de si la dosis se administra en forma diaria o con menos frecuencia en un período determinado.

La farmacodinamia de los BF se determina mediante la valoración de la DMO y los marcadores de remodelamiento óseo. En estudios en seres humanos se observó una clara relación dosis-respuesta con el uso de IBN, tanto por vía oral como IV, y parecería ser más importante reducir los niveles de los marcadores dentro de los valores correspondientes a la premenopausia para lograr la eficacia contra las fracturas.

Estudios clínicos

Ibandronato por vía oral

En la práctica clínica, el IBN se administra en forma mensual por vía oral (150 mg) y trimestralmente (3 mg) por vía IV.

Los estudios con IBN por vía oral (en dosis de 2.5 mg/d o 150 mg/mes) en mujeres posmenopáusicas con DMO con puntaje T < -1 y > -2.5 (osteopenia) en columna lumbar y > -2.5 en cadera total, cuello femoral y trocánter, sin antecedentes de fracturas por fragilidad, demostraron aumentos significativos luego de un año, en comparación con el placebo (p < 0.0001), y una disminución en los niveles de CTX séricos > 55%. La tolerancia fue adecuada. Estos datos indican que la dosis mensual de IBN es una alternativa aceptable para evitar la pérdida de hueso en mujeres posmenopáusicas con baja DMO.

El estudio iBandronate Osteoporosis trial in North America and Europe (BONE) fue el primero en demostrar la eficacia de la administración intermitente de IBN por vía oral (12 dosis de 20 mg en días alternos cada tres meses). Este esquema, al igual que el diario, provocó una reducción significativa en el riesgo de fracturas vertebrales respecto del placebo (p = 0.0001 y p = 0.0006, respectivamente), pero no se demostró lo mismo en relación con las fracturas no vertebrales, salvo en un subgrupo de alto riesgo (puntaje T > -3 en cuello femoral y < -2.5 en columna lumbar). Este estudio también demostró que la administración diaria de IBN tenía un efecto favorable en las fracturas vertebrales de mayor gravedad.

El estudio Monthly Oral iBandronate In LadiEs (MOBILE) demostró que la dosis de 150 mg/mes produjo mejoras en la DMO superiores a las dosis diarias a los 2 años. Los niveles de CTX séricos se redujeron a valores premenopáusicos a los 3 meses y así se mantuvieron. Se encuentra en marcha una extensión de este estudio (MOBILE-LTE).

En el estudio MOTION se comparó el efecto del IBN mensual con el de alendronato semanal en términos de la DMO en columna lumbar y cadera total, que demostró la no inferioridad del primero. Si bien los niveles de marcadores de remodelamiento disminuyeron con más rapidez con el IBN, los cambios fueron similares con ambos tratamientos.

Ibandronato por vía intravenosa

El estudio Dosing Intra Venous Administration (DIVA) analizó la eficacia de las dosis IV de IBN (2 mg cada 2 meses y 3 mg cada 3 meses) en relación con el esquema de 2.5 mg/día por vía oral. A los 2 años se vio que la administración parenteral era superior a la oral en la mejora de la DMO de columna.

Seguridad

Al considerar en conjunto los resultados disponibles, los perfiles de seguridad y tolerabilidad del IBN, tanto por vía oral como por vía IV, son semejantes a los del placebo y entre sí.

La incidencia de eventos gastrointestinales no difirió entre el IBN y el placebo en el BONE, mientras que en el MOBILE fue similar con ambas vías de administración. Los pacientes > 70 años no presentan mayor riesgo que los demás.

Se ha descrito la aparición de un síndrome seudogripal o de fase aguda luego de la administración IV de IBN, aunque raramente con la oral. En general, los síntomas son leves a moderados y autolimitados.

No se indican ajustes posológicos en pacientes con deterioro renal, aunque se desaconseja su uso con una depuración de creatinina < 30 ml/min. Tampoco se requieren ajustes de dosis en pacientes añosos o con deterioro hepático.

Un posible efecto adverso relacionado con los BF es la osteonecrosis de mandíbula (ONM); su incidencia en la población general se desconoce y los casos informados en general se refieren a pacientes con mieloma múltiple o de cáncer de mama con metástasis que reciben BF como tratamiento paliativo para metástasis óseas. Estos pacientes, además, reciben quimioterapia, la cual afecta el sistema inmune y la angiogénesis. La incidencia de ONM en pacientes tratados con BF por OP parece baja (1/100 000 pacientes-año) y no se ha demostrado una relación causal. El riesgo de ONM podría ser mayor en pacientes con OP y otras comorbilidades.

Eficacia

El objetivo del tratamiento de la OP es evitar las fracturas, tanto vertebrales como no vertebrales. La evaluación de la eficacia contra las fracturas debería entonces referirse a todos los sitios esqueléticos. Estudios de este tipo implicarían poblaciones amplias, y tampoco hay trabajos que comparen directamente los distintos BF actualmente disponibles. Por ende, una valoración válida de la eficacia de un BF puede hacerse sobre la base de análisis de estudios observacionales.

En relación con el IBN, este tipo de estudios demostraron una relación dosis-respuesta, según la cual una mayor exposición al IBN se asocia con mayores ganancias de DMO en la columna lumbar y un descenso en las tasas de fracturas clínicas. También parece existir una relación no lineal entre los aumentos de la DMO de cadera total y las tasas de fracturas no vertebrales.

En el estudio eValuation of IBandronate Efficacy (VIBE) se compararon las tasas de fracturas entre pacientes tratadas con IBN mensual y otros BF semanales. Se observó que las primeras tenían un riesgo de fracturas vertebrales significativamente menor que las otras. Las tasas de otros tipos de fracturas fueron similares en ambos grupos. Se requieren más estudios para corroborar estos hallazgos.

Preferencias de las pacientes

La adhesión al tratamiento suele ser mala en las enfermedades crónicas, como la OP, con las consecuencias que esto implica. Diversos estudios que compararon la adhesión lograda con el tratamiento mensual con IBN frente a otros BF semanales resultaron favorables al primero, y los motivos expresados por las participantes fueron la mayor comodidad posológica y la mejor adecuación a su estilo de vida. En uno de estos trabajos, con pacientes que habían interrumpido un esquema semanal por trastornos gastrointestinales, estos eran menos frecuentes con IBN, tanto por vía oral como IV.

El papel del IBN en el tratamiento

Si bien se han visto avances importantes en las opciones terapéuticas para la OP, la mayoría de los tratamientos elaborados hasta 2000 se asociaban con mala adhesión. Debido a la importancia de este factor en el éxito terapéutico, los beneficios observados en la práctica tendían a diferir de lo informado en los estudios clínicos. En relación con los BF, las principales causas de la escasa adhesión al tratamiento se relacionan con los eventos adversos y la incomodidad asociada con la toma regular del medicamento. El IBN fue el primer BF que demostró eficacia contra las fracturas similar a la de los BF semanales, tanto en forma mensual (oral) como trimestral (IV). Esta eficacia se señaló tanto con respecto a las fracturas vertebrales como a las no vertebrales.

Conclusiones

El tratamiento intermitente con IBN es una opción válida para la OP. Esta forma de tratamiento es conveniente para las pacientes, lo que aumenta su adhesión. En algunos casos puede ser preferible la administración IV (pacientes postradas o con trastornos deglutorios); de ser así, una inyección resulta más simple que una infusión prolongada. La administración intermitente de IBN combinaría eficacia, tolerabilidad y conveniencia.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología