Levetiracetam como Terapia Adyuvante en Pacientes con Convulsiones Parciales Refractarias

• AUTOR : Shorvon S, Löwenthal A, Loiseau P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Multicenter Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Levetiracetam as Add-on Therapy in Patients with Refractory Partial Seizures
• CITA : Epilepsia 41(9):1179-1186, Sep 2000
• MICRO : Los resultados del estudio confirman la eficacia del agregado de levetiracetam (1000 o 2000 mg por día, en dos tomas diarias) en pacientes con convulsiones parciales refractarias al tratamiento con otras drogas antiepilépticas. El levetiracetam se toleró muy bien y no se observaron indicios de interacción farmacológica con los otros agentes anticonvulsivos.

Introducción

El levetiracetam se asocia con características farmacológicas particulares, respecto de otras drogas antiepilépticas (DAE); de hecho tiene un perfil farmacológico distintivo, un margen inusualmente alto de seguridad y fuertes efectos antiepileptogénicos. Además, en modelos con animales, el levetiracetam no se asoció con efectos teratogénicos, mutagénicos, carcinogénicos o inmunotóxicos. El levetiracetam, administrado en dosis de 500 a 5000 mg por vía oral en voluntarios jóvenes sanos se absorbe rápidamente y en forma casi completa; la concentración plasmática máxima se logra en el transcurso de la hora posterior a la ingesta y la concentración en estado de equilibrio se alcanza en alrededor de 48 horas, con la administración repetida. La vida media promedio es de 6 a 8 horas en adultos y de 10 a 11 horas en los sujetos de más de 65 años y en los pacientes con compromiso renal (depuración de creatinina < 60 ml/min/1.73 m2). El fármaco se elimina esencialmente por orina; el 66% de la dosis se elimina sin cambios. El levetiracetam se asocia con muy pocas interacciones farmacológicas con otras DAE, con anticonceptivos administrados por vía oral, con digoxina o con warfarina.

El objetivo del presente estudio europeo multicéntrico fue evaluar la eficacia y la tolerabilidad del agregado de levetiracetam (LEV) al tratamiento antiepiléptico de base, en pacientes con convulsiones de inicio parcial, con generalización secundaria o sin ella, refractarias a la terapia.

Pacientes y métodos

La investigación tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y se llevó a cabo en 61 centros de Bélgica, Francia, Alemania, Luxemburgo, Suiza y el Reino Unido. Los efectos del LEV, en dosis de 1000 mg diarios (500 mg dos veces por día) y 2000 mg diarios (1000 mg dos veces por día), agregado a otras DAE, se compararon con el agregado de placebo. La dosis óptima se alcanzó con incrementos graduales de la dosis inicial y se mantuvo durante las 12 semanas del período de evaluación. Al inicio y cada 4 semanas se determinaron los niveles séricos mínimos de la droga.

Se incluyeron hombres y mujeres de 16 a 65 años con convulsiones únicamente o a predominio parcial, con generalización secundaria o sin ella. Todos los enfermos presentaban convulsiones que persistieron durante 2 años, como mínimo, antes del estudio, a pesar del uso de una o dos DAE, en dosis estables durante al menos 4 semanas antes del inicio del estudio.

Fue requisito que los enfermos presentaran por lo menos 4 convulsiones de inicio parcial durante cada uno de los intervalos de 4 semanas durante el período basal de 8 o 12 semanas. Las convulsiones se clasificaron con los criterios de la International League Against Epilepsy (ILAE).. Los pacientes fueron sometidos a resonancia magnética o tomografía computarizada cerebral, con la finalidad de excluir enfermedad grave o progresiva.

Los pacientes registraron en planillas diarias la fecha, la duración y el tipo de cada convulsión; los investigadores registraron el número de episodios y realizaron la clasificación según los criterios ILAE.

El criterio principal de valoración fue el número promedio de convulsiones parciales por semana en el período de evaluación (frecuencia de episodios convulsivos). Las variables secundarias de valoración consistieron en la frecuencia de convulsiones según el tipo y subtipo, el índice de respuesta (porcentaje de enfermos con reducción del 50% o más en el número de convulsiones parciales durante el período de evaluación, en comparación con los registros basales) y los índices de pacientes sin convulsiones.

Se tuvieron en cuenta los efectos adversos, su gravedad y su relación con el tratamiento (altamente probable, probable, posible, poco probable o improbable).

El nivel de significancia estadística se estableció en 0.02 para cada una de las tres comparaciones especificadas de antemano: LEV 1000 mg por día respecto de placebo, LEV 2000 mg por día respecto de placebo y LEV 1000 mg por día respecto de LEV 2000 mg por día. Se aplicaron modelos de covarianza y pruebas de la t de Student, con intervalos de confianza (IC) del 98%. Las variables dicotómicas y categóricas se compararon con modelos de regresión logística; se calculó el número de pacientes con necesidad de tratamiento (NNT) con IC del 95% al 98%.

El criterio principal de valoración fue la frecuencia semanal de convulsiones parciales, con transformación logarítmica, en la población con intención de tratamiento (PIT) inferencial (pacientes que recibieron al menos una dosis de medicación y para quienes se dispuso de datos para el período de observación).

Resultados

Un total de 324 pacientes fueron asignados a placebo (n: 112), LEV, 1000 mg por día (LEV-1000; n: 106) o LEV, 2000 mg por día (LEV-2000; n: 106). Un total de 278 pacientes completaron el período de estudio; los índices de abandono fueron de 13% en el grupo placebo y de 11% y 18% en los grupos de LEV-1000 y LEV-2000, respectivamente. Las características demográficas fueron similares en los 3 grupos; el 99% de los pacientes era de raza blanca. En todos los grupos de tratamiento, la epilepsia tenía una duración promedio de 24 años; la edad promedio en el momento de inicio de la enfermedad fue de 14 años. En el 57% de los casos, la enfermedad fue criptogénica.

Al inicio, el 31% de los pacientes presentaba convulsiones parciales simples, el 83% tenía convulsiones parciales complejas y el 26%, convulsiones parciales con generalización secundaria. El 7% tenía convulsiones generalizadas y no clasificadas. La frecuencia basal promedio de convulsiones y el número de DAE fueron similares en los tres grupos. El 72%, 22% y 21% de los enfermos estaban tratados con carbamazepina, fenitoína o ácido valproico, respectivamente. Entre las DAE nuevas, la vigabatrina, la lamotrigina y el gabapentín fueron las más utilizadas (18%, 12% y 2%, respectivamente).

Análisis de eficacia

El tratamiento con LEV disminuyó significativamente la frecuencia de convulsiones respecto del placebo, con reducciones superiores al placebo de 16.4% en el grupo LEV-1000 (IC 98%: 2.7 a 28.1%; p = 0.006) y de 17.7% en el grupo de LEV-2000 (IC 98%: 4.1 a 29.4%; p = 0.003). La mediana de la reducción del porcentaje de convulsiones desde el inicio fue de 6.1% en el grupo placebo, 17.7% en el grupo de LEV-1000 y de 26.5% en el grupo de LEV-2000; no se registraron diferencias significativas entre los dos grupos de LEV. Tampoco se observaron diferencias importantes en la reducción de la frecuencia de convulsiones según el subtipo.

La mediana de la reducción de las convulsiones simples parciales, respecto del inicio, fue de 9.1%, 38.1% y 46% en los grupos placebo, LEV-1000 y LEV-2000, respectivamente. En los pacientes con convulsiones parciales complejas, los porcentajes de reducción fueron de 9.1%, 12.4% y 24.4% en el mismo orden. La mediana de la frecuencia de convulsiones con generalización secundaria aumentó en 16.8% en el grupo placebo, pero se redujo en 37.4% en el grupo de LEV-1000 y en 28.2% en el grupo de LEV-2000. El 25% de los enfermos del grupo placebo, el 7% de los pacientes del grupo LEV-1000 y el 16% de los enfermos del grupo LEV-2000 presentaron convulsiones con generalización secundaria durante el período de evaluación, pero no en forma basal.

Se observaron diferencias significativas en los índices de respuesta entre el grupo placebo y los grupos activos (p = 0.004). Más pacientes del grupo LEV-1000 (22.8%; p = 0.019 respecto del grupo placebo) y del grupo LEV-2000 (31.6%; p < 0.001 respecto del grupo placebo) respondieron a la terapia, en comparación con sólo 10.4% en el grupo placebo; no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos activos.

El NNT para lograr una reducción ≥ 50% en la frecuencia de convulsiones en el grupo LEV-1000 fue de 6.9 (IC 95%: 4.3 a 17.9) y de 3.5 (IC 95%: 2.6 a 5.4) en el grupo LEV-2000. Los porcentajes de reducción ≥ 75% de las convulsiones fueron de 3.7% en el grupo placebo, 10.9% en el grupo LEV- 1000 (p = 0.03) y 16.8% en el grupo LEV-2000 (p = 0.001). Cinco pacientes del grupo LEV-1000 (5%) y dos enfermos del grupo LEV-2000 (2%) estuvieron libres de convulsiones durante el período de evaluación, en comparación con sólo un enfermo del grupo placebo (0..9%).

No se registraron diferencias importantes en la incidencia de efectos adversos entre los 3 grupos (73.2% en el grupo placebo, 70.8% en el grupo LEV-1000 y 75.5% en el grupo LEV-2000). Los efectos adversos referidos con mayor frecuencia fueron la astenia, las cefaleas, la somnolencia y las lesiones accidentales; los tres primeros fueron más comunes en los pacientes tratados con LEV. Se observaron efectos adversos graves, relacionados posible, probable o altamente probable con el tratamiento en 13 enfermos: 3 del grupo placebo, 2 del grupo LEV-1000 y 8, en el grupo LEV-2000. Seis, 8 y 15 enfermos, respectivamente, interrumpieron el protocolo por efectos adversos. Los niveles mínimos de LEV y otras DAE no difirieron respecto de los observados al inicio; ningún indicio sugirió interacción entre el LEV y las otras DAE.

Discusión

Según los resultados del presente trabajo, el agregado de LEV al tratamiento antiepiléptico de base, se asocia con una reducción significativa de la frecuencia de convulsiones parciales, en pacientes con epilepsia refractaria. La eficacia fue similar en los enfermos tratados con 1000 o 2000 mg de LEV por día, y semejante para todos los subtipos de epilepsia, posiblemente como consecuencia del escaso número de enfermos en cada subgrupo. La incidencia de astenia, cefaleas y somnolencia fue más alta entre los pacientes que recibieron LEV, y más elevada en los sujetos tratados con 2000 mg diarios. Sin embargo, las incidencias fueron bajas y la diferencia respecto del placebo fue de 5% a 7%.

No se registraron interacciones farmacológicas entre el LEV y otras DAE (carbamazepina, ácido valproico, fenitoína y lamotrigina). Aunque en el estudio se efectuaron regularmente determinaciones séricas de las DAE, la monitorización rutinaria de los niveles de LEV no es necesaria porque el fármaco se absorbe por completo, sin relación con los alimentos, y porque la farmacocinética es lineal, con un amplio margen de seguridad.

En conclusión, los resultados del estudio confirman la eficacia del agregado de levetiracetam (1000 o 2000 mg por día, en dos tomas diarias) en pacientes con convulsiones parciales refractarias al tratamiento con otras DAE. El levetiracetam se toleró muy bien y no se observaron indicios de interacción farmacológica con los otros agentes anticonvulsivos.

Ref : NEURO, RACETAM.

Especialidad: Bibliografía - Neurología