Levetiracetam en la Epilepsia Infantil Refractaria

• AUTOR : Piña-Garza J, Nordli Jr D, Duncan B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Adjunctive Levetiracetam in Infants and Young Children with Refractory Partial-Onset Seizures
• CITA : Epilepsia 50(5):1141-1149, May 2009
• MICRO : El levetiracetam mostró eficacia adecuada y buena tolerabilidad en el tratamiento complementario de las convulsiones en niños pequeños con epilepsia de comienzo parcial controlada inadecuadamente.

Introducción y objetivos

Habitualmente, la epilepsia en la niñez y en la adolescencia se controla bien con los antiepilépticos disponibles, pero aproximadamente el 25% de estos pacientes presenta convulsiones o efectos colaterales graves por el tratamiento. La epilepsia de comienzo parcial usualmente aparece en la niñez o en la adolescencia y puede requerir tratamiento anticonvulsivante de por vida.

El levetiracetam es un anticonvulsivante con un mecanismo de acción diferente al resto. El fármaco actúa principalmente mediante la interacción con la proteína 2A de la vesícula sináptica, una proteína relacionada con el control de su fusión, la exocitosis y la liberación de neurotransmisores. Su perfil farmacocinético es favorable y no causa interacciones farmacológicas graves en pacientes adultos y niños mayores de 4 años. El levetiracetam ha demostrado ser eficaz, como monoterapia o agregado al tratamiento, para el control de las convulsiones de comienzo parcial en adultos y en niños mayores de 4 años. El tratamiento complementario con levetiracetam también ha mostrado eficacia en el control de las convulsiones mioclónicas y tónico clónicas generalizadas en pacientes con epilepsia idiopática generalizada. Además, los resultados de estudios prospectivos, abiertos y retrospectivos, efectuados en niños menores de 4 años, con epilepsia parcial o generalizada sugirieron que el levetiracetam puede ser eficaz y bien tolerado en este grupo. La clasificación precisa de las convulsiones en los niños puede ser dificultosa, especialmente en los recién nacidos y en los niños pequeños, que pueden presentar convulsiones electroencefalográficas sin manifestaciones clínicas.

En este estudio, los investigadores evaluaron la eficacia y la tolerabilidad del levetiracetam para el tratamiento de las convulsiones de comienzo parcial, controladas de manera inadecuada, en niños entre un mes y 4 años.

Pacientes y métodos

El presente fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego, que evaluó el uso de levetiracetam por vía oral como tratamiento complementario en pacientes internados con convulsiones de comienzo parcial controladas inadecuadamente. El estudio se realizó en 62 centros médicos de 13 países europeos y americanos, entre 2004 y 2007. Fue aprobado por los comités de ética y de investigación de las instituciones participantes; los representantes legales de los pacientes firmaron un consentimiento informado.

Se consideraron candidatos para el estudio, los pacientes pediátricos entre un mes y 4 años, con peso > 4.0 kg, con convulsiones de comienzo parcial según la clasificación de la International League Against Epilepsy (ILAE), controladas inadecuadamente con 1 o 2 anticonvulsivantes. Los pacientes debían haber presentado al menos 2 convulsiones de comienzo parcial (con generalización secundaria o sin ella) por semana, durante las 2 semanas previas. Las convulsiones de comienzo parcial debían haber durado > 10 segundos y haber sido registradas en un videoelectroencefalograma de 48 horas, con manifestaciones clínicas en pacientes > 6 meses y con manifestaciones clínicas o sin ellas en aquellos entre un mes y 6 meses.

Los criterios de exclusión abarcaron las convulsiones de etiología tratable (metabólicas, tóxicas, infecciosas, febriles), un estado de mal epiléptico durante el mes previo al estudio, diagnóstico de síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia secundaria a enfermedades neurodegenerativas progresivas, pseudoconvulsiones, uso previo de levetiracetam y enfermedades clínicas graves.

El proceso de incorporación al estudio constó de un período ambulatorio y de uno de internación. Durante este último se realizó un videoelectroencefalograma por 48 horas, cuyo resultado fue interpretado por un profesional ajeno al estudio. Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria a recibir levetiracetam (solución de 100 mg/ml por vía oral) o placebo de igual sabor (relación 1:1), durante el período de estudio. La dosis de levetiracetam se estratificó por edad. Para los pacientes entre un mes y 6 meses, la dosis inicial fue 20 mg/kg/día y la dosis final, de 40 mg/kg/día; para los pacientes entre 6 meses y 4 años, la dosis inicial fue de 25 mg/kg/día y la dosis final, de 50 mg/kg/día.

La variable principal de eficacia fue el porcentaje de participantes con > 50% de reducción en la frecuencia promedio diaria de convulsiones de comienzo parcial. Las variables secundarias de eficacia incluyeron la tasa de pacientes que respondieron, para todo tipo de convulsiones, la reducción absoluta y la disminución en porcentaje de la frecuencia diaria de convulsiones de comienzo parcial y de todo tipo de convulsiones. Se registraron todos los eventos adversos informados por los investigadores y la familia. El tamaño de la muestra se calculó sobre la base de la variable principal de eficacia, para detectar una diferencia de 26.5% entre los grupos de tratamiento. El análisis de los resultados se hizo por intención de tratar. La variable principal en ambos grupos se comparó con la prueba exacta de Fisher, con un nivel de significación de p < 0.05 para la prueba bilateral. Se utilizó la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel para comparar las tasas de respuestas entre los grupos estratificados por edad. Las reducciones absolutas en la frecuencia de convulsiones y sus reducciones porcentuales se compararon con la prueba de Mann-Whitney. Los odds ratio (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%) se calcularon con el método de Hodges-Lehmann. Se realizó un análisis exploratorio post hoc mediante regresión logística para analizar la influencia de los desequilibrios iniciales de las frecuencias de convulsiones. Estos desequilibrios se examinaron en un modelo bruto y en un modelo de transformación logarítmica.

Resultados

Ciento dieciséis pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir levetiracetam (n = 60) o placebo (n = 56). Ciento once pacientes completaron el estudio y entraron en la fase de seguimiento a largo plazo (levetiracetam, n = 58; placebo, n = 53).

Las características demográficas basales de los dos grupos fueron similares. El 90% de los pacientes del grupo levetiracetam era de etnia blanca, frente al 69.6% en el grupo placebo. La frecuencia diaria (mediana) de convulsiones previas a la aleatorización fue de 5.8 en el grupo de levetiracetam y de 3.3 en el grupo placebo. Las comorbilidades más frecuentemente informados fueron el retraso en el desarrollo, la microcefalia, la hemiparesia, la hipotonía, el reflujo gastroesofágico y el retraso intelectual; no hubo diferencias significativas entre los grupos.

La frecuencia diaria (mediana) de convulsiones de comienzo parcial al momento de incorporación al estudio fue mayor en el grupo de levetiracetam (15.2) que en el grupo placebo (6.8). La mayoría de los pacientes recibía 2 anticonvulsivantes (levetiracetam: 71.7%; placebo: 69.6%). Los anticonvulsivantes usados con más frecuencia fueron el ácido valproico (39.7%), el fenobarbital (34.5%), el topiramato (31.9%), la oxcarbazepina (19.0%), el vigabatrín (16.4%) y la carbamazepina (15.5%). Las dosis medias de levetiracetam durante el período estable fueron de 40.5 mg/kg/día (pacientes entre un mes y 6 meses) y de 50.5 mg/kg/día (pacientes entre 6 meses y 4 años).

El porcentaje de pacientes con > 50% de reducción en la frecuencia promedio diaria de convulsiones de comienzo parcial fue significativamente mayor en el grupo de levetiracetam, con respecto al grupo placebo (43.1% frente a 19.6%, p = 0.013; OR: 3.11, IC 95%: 1.22 a 8.26). La tasa de respuesta fue consistente en todos los grupos etarios, aunque se observó un efecto ligeramente más alto en el subgrupo de 1 a 12 meses. La reducción porcentual (mediana) en la frecuencia diaria de convulsiones fue mayor en el grupo de levetiracetam (43.6%) que en el grupo placebo (7.1%; p < 0.001), al igual que la reducción absoluta (mediana de la diferencia: 5.0; IC 95%: 2.2 a 8.0; p < 0.001). Un 15.5% de los pacientes del grupo de levetiracetam y un 5.9% del grupo placebo lograron una reducción del 100% de las convulsiones. El análisis por regresión logística confirmó la consistencia de los resultados.

Se informó al menos un evento adverso en el 55.0% (33/60) de los pacientes tratados con levetiracetam y en el 44.6% (25/56) de los pacientes asignados a placebo. La somnolencia y la irritabilidad fueron los eventos adversos más frecuentes en el grupo de levetiracetam; ambos fueron transitorios y se relacionaron con el período de titulación rápida del fármaco. La hipertermia, la constipación y los vómitos se observaron con frecuencia similar en ambos grupos.

Discusión y conclusiones

Este estudio a doble ciego y controlado con placebo demostró que el tratamiento complementario con levetiracetam fue eficaz y bien tolerado para el control de las convulsiones en niños entre un mes y 4 años, con convulsiones de comienzo parcial controladas inadecuadamente con 1 o 2 anticonvulsivantes.

Las convulsiones de comienzo parcial en niños pequeños son difíciles de diagnosticar y contabilizar, por lo que este estudio utilizó el videoelectroencefalograma como método de evaluación. En los recién nacidos y en los niños pequeños, las convulsiones pueden no manifestarse clínicamente y ser detectables solo por electroencefalograma.

El tratamiento durante 5 días con levetiracetam se asoció con una tasa mayor de respuesta (43.1%) que el placebo (19.6%; OR: 3.11, IC 95%: 1.22 a 8.26; p = 0.013). Los resultados fueron consistentes con los estudios controlados previos en pacientes pediátricos entre 4 y 16 años (tasa de respuesta al levetiracetam: 44.6%; al placebo: 19.6%; OR: 3.3; p = 0.002) y con ensayos no controlados en pacientes menores de 4 años, que mostraron la eficacia del levetiracetam en el tratamiento de las convulsiones de tipos múltiples.

Entre las limitaciones del estudio, los autores mencionaron el corto período de tratamiento y evaluación, diseñado para minimizar el tiempo de exposición al placebo.

En conclusión, el levetiracetam mostró eficacia adecuada y buena tolerabilidad, frente a un placebo, para el tratamiento complementario de las convulsiones en niños pequeños con convulsiones de comienzo parcial controladas inadecuadamente.

Ref : NEURO, RACETAM.

Especialidad: Bibliografía - Neurología