Levosimendán Oral en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca Crónica Grave: El Estudio PERSIST

• AUTOR: Nieminen M, Cleland J, Sarapohja T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Oral Levosimendan in Patients with Severe Chronic Heart Failure – The PERSIST Study
• CITA: European Journal of Heart Failure 10(12):1246-1254, Dic 2008
• MICRO: El levosimendán es un sensibilizante de calcio y vasodilatador que, al ser administrado de forma intravenosa en pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada, induce una mejoría en las condiciones hemodinámicas y neurohumorales.

Introducción

El levosimendán es un sensibilizante de calcio y vasodilatador que, al ser administrado de forma intravenosa en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) descompensada, induce una mejoría en las condiciones hemodinámicas y neurohumorales. A pesar de los resultados promisorios obtenidos en estudios anteriores, actualmente se ha visto que esta droga no mejora la supervivencia en comparación con la dobutamina o el placebo.

Se observó que dosis únicas de 1 a 4 mg por vía oral de levosimendán, han provocado efectos similares a los de la administración intravenosa, en relación con la presión de los capilares pulmonares.

En el presente ensayo se evaluó el efecto de dosis de 2 a 8 mg por vía oral durante 2 semanas en 25 pacientes con IC crónica, clases III y IV de la New York Heart Association (NYHA). A dosis mayores de 6 a 8 mg se verificó un aumento de la frecuencia cardíaca (FC) de 8 a 10 latidos por minuto, mientras que a dosis menores no se observó ningún cambio en este sentido. Los objetivos principales del estudio fueron determinar la efectividad de este tratamiento en pacientes con IC crónica, medida como la reducción de los síntomas y de las hospitalizaciones y la prolongación de la supervivencia.

Materiales y métodos

El PERSIST fue un ensayo clínico aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico. Se seleccionaron 307 pacientes de más de 18 años que presentaban síntomas de IC crónica de 3 meses de duración y bajo tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y beta bloqueantes y, al menos uno de los fármacos nombrados a continuación, diuréticos, digitálicos, antagonistas de la aldosterona o de los receptores de angiotensina II (ARA II). Los individuos debían encontrarse dentro de la clase IIIB o IV de la clasificación de IC de la NYHA, es decir, presentar disnea ante el mínimo esfuerzo o en reposo y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 30%, además de haber tenido empeoramiento de su condición en los últimos 6 meses, con requerimiento de tratamiento intravenoso con diuréticos, vasodilatadores o inotrópicos. Otro parámetro considerado fue la concentración del péptido natriurético cerebral tipo B (NT-proBNP) > 1 000 pg/ml.

Los pacientes fueron elegidos al azar para iniciar la terapia con levosimendán 1 mg, una o dos veces al día (grupo L1 y L2, respectivamente) o con placebo, además de la terapéutica anterior. La duración mínima de tratamiento fue de 180 días.

Los síntomas se evaluaron semanalmente por medio de una escala de medición global otorgada a los participantes (denominado «Trayecto del Paciente») y se prestó importancia al agravamiento de la IC, cuyos signos fueron la necesidad de aumentar la dosis de furosemida oral en 40 mg, el agregado de otra clase de diurético y la necesidad de terapia intravenosa.

La seguridad se evaluó mediante la presión arterial, la FC, la aparición de efectos adversos, el electrocardiograma (ECG) y los parámetros de laboratorio.

Resultados

Las características demográficas de los 3 grupos fueron similares, la media de edad de los participantes fue de 65 años en el grupo L1, 62 años en el grupo L2 y 63 años en el grupo placebo y la mayoría fueron hombres. Cerca del 90% de los pacientes habían sido hospitalizados por IC en los 6 meses previos y sólo el 10% fue reclutado por el criterio de NT-proBNP. Además, la mayoría de los sujetos presentaba IC clase IIIB de la NYHA y un tercio padecía fibrilación auricular. Respecto de la terapéutica, más del 90% de los enfermos consumían diuréticos, ARAII, IECA y beta bloqueantes y más del 70% recibían antagonistas de la aldosterona. La mediana del NT-proBNP fue de 5 118 pg/ml. No obstante, los grupos de tratamiento activo presentaron diferencias respecto de la concentración de NT-proBNP, cantidad de hospitalizaciones en los 12 meses previos y requerimiento de diuréticos, con mayores valores del péptido, mayor cantidad de hospitalizaciones y de requerimiento de diuréticos en el grupo L1 (de menor dosis de levosimendán), lo que sugiere enfermedad más grave.

El puntaje asignado por parte de los pacientes acerca de sus síntomas fue similar en todos los grupos y la aparición de empeoramiento de la IC fue de 6 casos en el grupo L1, 2 en el L2 y 11 en el grupo placebo. Por otro lado, el agravamiento de la afección, la supervivencia y el número de días de vida sin hospitalizaciones también fueron similares en los tres grupos. Durante el estudio, 15, 8 y 6 pacientes fallecieron en los grupos L1, L2 y placebo, respectivamente y las causas de muerte fueron principalmente cardiovasculares.

Los sujetos tratados con levosimendán experimentaron una mejora del puntaje del Minnesota Living with Heart Failure quality of life score (MLHFQoL) que considera la calidad de vida, respecto del grupo placebo. Por otro lado, se observó una disminución de la concentración de NT-proBNP en ambos grupos de tratamiento activo, mientras que al finalizar la terapia se verificó un incremento de este valor.

Se vio que los predictores de muerte significativos fueron la clase IIIB y IV de IC de la NYHA, la presión arterial sistólica, el aumento del NT-proBNP y las hospitalizaciones previas.

En relación con la seguridad del fármaco, se observó una mayor necesidad de reducir las dosis en el grupo L2 debido a incrementos en la FC. Los efectos adversos más frecuentes fueron IC, taquicardia y aumentos en la FC. La aparición de fibrilación auricular se verificó en los grupos L1 y placebo en el 8.8% de los participantes. También se vio que la mediana de la reducción tanto de la presión arterial sistólica media como la del intervalo QT fueron mayores en el grupo L2.

Discusión y conclusiones

El presente estudio fracasó en determinar el efecto del levosimendán en comparación con placebo, en el «Trayecto del Paciente» y, aunque se observaron mejorías en los niveles del NT-proBNP, la función renal y la calidad de vida, el incremento de la FC resultó un hecho preocupante. Los autores reconocen que el grupo al que se le asignó la dosis menor de levosimendán presentó IC más grave que los grupos restantes, evaluada por medio del NT-proBNP (40% mayor en el grupo mencionado), y mayor cantidad de hospitalizaciones. Por lo tanto, sostienen que las diferencias en las características de los grupos pudieron influir en los resultados del tratamiento.

Destacan que, de ser correcta, la tendencia asociada con un mejor pronóstico observada en el grupo L2 sugiere que el peor resultado visto en el grupo L1 pudo haberse debido al azar.

El «Trayecto del Paciente» consistió en los siguientes 3 componentes: evaluación subjetiva de los síntomas, empeoramiento de la IC y mortalidad por cualquier causa. En este estudio, ninguno de estos puntos fue influenciado por el levosimendán, por lo tanto, admiten que una posible falla pudo radicar en la insensibilidad de esta medición.

Reconocen que durante la primera semana luego de la administración de las drogas o el placebo, se observó una mejoría sustancial de los síntomas, posiblemente relacionada con un efecto placebo, una mejoría retardada asociada con el cuidado médico previo a la incorporación al estudio o al azar.

En el grupo placebo se observó un 30% más de eventos relacionados con el empeoramiento de la IC.

Afirman que en el grupo L1 se verificaron más muertes, probablemente debido a las peores condiciones que presentaban al momento del inicio del ensayo. Por otro lado, el grupo placebo experimentó una tasa de letalidad inferior (4% de los pacientes) respecto de otros estudios efectuados (tales como el MIRACLE [7%] y el CARE-HF [6%]). También postulan que la aparición de efectos adversos pudo deberse al azar, ya que no se observó una asociación entre la dosis de la droga y dichos efectos.

La función renal constituye un importante factor pronóstico en la IC; en esta investigación se observó una mejoría de los pacientes de este parámetro en los sujetos tratados con levosimendán, que puede estar relacionada con el efecto vasodilatador renal y con el aumento del gasto cardíaco ocasionado por el fármaco. Los autores manifiestan que este efecto se acompaña de una mejor disposición del agua y el sodio, una mayor eliminación de tóxicos, un aumento en la respuesta a los diuréticos y una menor activación neuroendócrina, lo que minimiza por lo tanto, el empeoramiento de la IC.

Por otra parte, se vio un aumento en la FC, similar al obtenido con dosis intravenosas del fármaco en estudio. Asimismo, no se verificó un cambio significativo en la TA sistólica o la TA diastólica.

A modo de conclusión, los autores señalan que en el presente ensayo no se verificó una diferencia significativa en los síntomas percibidos por los pacientes entre los grupos de tratamiento activo y el grupo placebo. No obstante, se observó una mejoría en el puntaje MLHFQoL y en la función renal, mientras que los valores de NT-proBNP disminuyeron durante el tratamiento con levosimendán. Sostienen los expertos que es necesaria más investigación respecto de este tema.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología