Liberación de Ácido 5 Aminosalicílico de la Mesalamina

• TITULO : Liberación de Ácido 5 Aminosalicílico de la Mesalamina
• AUTOR : Tenjarla S, Abinusawa A
• TITULO ORIGINAL : In-Vitro Characterization of 5-Aminosalicylic Acid Release From MMX Mesalamine Tablets and Determination of Tablet Coating Thickness
• CITA : Advances in Therapy 28(1): 62-72, Ene 2011
• MICRO :  En las tabletas de mesalamina con el sistema de matrices múltiples la liberación de ácido 5 aminosalicílico no es afectada por las posibles variaciones en el pH del íleon terminal o del colon de individuos con colitis ulcerosa, puesto que a pesar de que habría diferencias de hasta 20 minutos en el inicio de la disolución de las tabletas, el perfil es muy similar. En momentos con alta motilidad intestinal la formulación también generaría liberación prolongada del fármaco.

Introducción 

Los síntomas de la colitis ulcerosa (CU), cuadro gastrointestinal crónico con remisiones y recidivas que se caracteriza por la inflamación de la mucosa desde el recto hasta el colon proximal, son muy variables, según la extensión de la enfermedad y la gravedad de la inflamación de la mucosa. Algunos síntomas son la presencia de urgencia fecal, heces sanguinolentas con diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso y fatiga, y en ocasiones hay complicaciones extraintestinales como dolor articular, trastornos cutáneos, inflamación del ojo, anomalías hepáticas y anemia. En individuos con CU leve a moderada se sugiere comenzar el tratamiento con ácido 5 aminosalicílico (5-ASA), antiinflamatorio local que reduce la inflamación de la mucosa colónica con buena tolerancia y eficacia en estos casos. Existen formas orales y rectales de este compuesto; la vía oral es la preferida por los pacientes pero debe evitar la liberación del fármaco en el estómago o el intestino delgado superior, dado que su acción antiinflamatoria depende de su acción sobre la mucosa del íleon terminal y del colon. Inicialmente se utilizaban formulaciones conjugadas con moléculas inactivas que eran degradadas por la actividad bacteriana a nivel del colon, lo que liberaba el 5-ASA, pero la distribución poco homogénea de las bacterias colónicas (y su susceptibilidad a los antibióticos que muchas veces se administran a las personas con CU) podría implicar falta de eficacia de esta estrategia.

Varias de las formulaciones de 5-ASA (mesalamina) por vía oral comercializadas actualmente usan mecanismos de liberación del fármaco basados en el gradiente fisiológico de pH en el tracto gastrointestinal: el recubrimiento de estos preparados resiste el pH ácido del estómago y comienza a liberarse a niveles de pH de alrededor de 7, presente habitualmente en el íleon terminal de los adultos sanos. En las pruebas llevadas a cabo habitualmente para probar estas preparaciones se sugiere que menos del 10% del fármaco sea liberado durante la exposición a medios ácidos, pero para el tratamiento de la UC sería ideal que se retrase aún más la liberación del fármaco, hasta la región ileocecal.

En el intestino de individuos con esta enfermedad puede haber fluctuaciones en el pH que impliquen liberación no homogénea del compuesto, y se postuló que diferencias en el grosor del recubrimiento de las tabletas de 5-ASA utilizadas podrían implicar variaciones en la liberación del fármaco. Las imágenes de pulsos de terahertz (IPT) permiten evaluar el grosor de las tabletas sin destruirlas, a diferencia de la microscopia tradicional, por lo que se puede analizar posteriormente la disolución. Se realizó un estudio sobre la liberación de 5-ASA de preparados en los que se usa tecnología de matrices múltiples con recubrimiento sensible al pH que resiste la acción del estómago.

Métodos y Resultados

Se utilizó tecnología de IPT para evaluar en forma no destructiva y en tres dimensiones el grosor y la morfología del recubrimiento externo de tabletas de mesalamina con matrices múltiples. Se seleccionaron al azar 36 tabletas de este tipo de tres lotes separados, y se realizaron pruebas de disolución con equipos de rotación en condiciones que simulan el tracto gastrointestinal: en una primera etapa se las expuso durante dos horas a pH 1.2; luego, por una hora a pH 6.0 o 6.4, y finalmente, hasta 12 horas a pH 6.8 o 7.2. Posteriormente se realizó un experimento con modificación de los tiempos de rotación del equipo en cada situación, para simular las alteraciones de la motilidad presentes en las enfermedades gastrointestinales. La temperatura de disolución se mantuvo en 37 ± 0.5°C, y se tomaron muestras cada hora en la primera etapa y cada 30 minutos en la última, que fueron analizadas mediante espectrometría con determinación cuantitativa de 5-ASA. Se calculó la tasa de disolución según la concentración de este fármaco en la muestra, y el tiempo medio de disolución mediante el análisis del área bajo la curva de liberación.

La media del grosor del recubrimiento de las tabletas fue de 109.2 ± 16.8 µM, 113.1 ± 19.5 µM y 113.8 ± 19.8 µM en los lotes 1, 2 y 3, respectivamente, con relativamente menor grosor en el centro de la tableta; no se observaron diferencias significativas entre los lotes o dentro de cada lote, lo que indica que la uniformidad de la superficie es adecuada. Durante las primeras dos fases del experimento las tabletas de mesalamina se mantuvieron intactas, con liberación del fármaco por debajo del 1%, y en la tercera fase el uso de pH de 7.2 se asoció con ruptura más temprana de las tabletas (dentro de los primeros diez minutos de exposición) en comparación con el pH de 6.8 (ruptura tras 10 a 30 minutos), sin cambios considerables en la liberación total del fármaco, dado que los perfiles de disolución fueron similares. La alteración del pH del medio de disolución de 6.8 a 7.2 a una velocidad de 100 revoluciones por minuto no afectó considerablemente la liberación de mesalamina de las tabletas, ni hubo variabilidad importante entre los lotes. La media del tiempo de disolución a 100 revoluciones fue de 2.8 a 3.2 horas a un pH de 6.8, y de 2.9 a 3.1 horas a un pH de 7.2; mientras que a 50 revoluciones por minuto y pH de 6.8 la liberación del fármaco se prolongó más de ocho horas. Al mismo pH, la liberación de 5-ASA de la tableta se correlacionó directamente con la velocidad de rotación, y a 75 a 100 revoluciones por minuto el 80% al 100% del fármaco fue liberado durante 5 a 6 horas.

Discusión y Conclusiones

El rendimiento de los recubrimientos enterales depende en gran medida de la capacidad de esta estructura para evitar la disolución en el pH bajo estomacal, y de ser liberada a mayor pH presente en sectores bajos del tracto gastrointestinal. Según el objetivo de liberación del fármaco, algunas formulaciones pueden disolverse inmediatamente cuando llegan al duodeno, mientras que otras pueden mantenerse estables hasta el íleon y el colon, sobre la base del estudio del gradiente de pH del tracto gastrointestinal. El perfil de liberación de 5-ASA de las formulaciones de mesalamina que dependen del pH es un factor importante dado que determina la concentración de fármaco activo presente en el sitio de inflamación, pero esta liberación no suele ser homogénea debido a las variaciones en el pH del tracto gastrointestinal (en el colon izquierdo y el recto el pH puede ser de entre 6.5 y 7.5).

En el presente estudio se halló que en las tabletas de mesalamina con el sistema de matrices múltiples la liberación de 5-ASA no es afectada por variaciones en el pH que pueden ser esperadas en el íleon terminal o el colon de individuos con CU, puesto que pese a que habría diferencias de hasta 20 minutos en el inicio de la disolución de las tabletas, el perfil es muy similar. A una velocidad de rotación de 100 revoluciones por minuto se observó una media del tiempo de disolución de tres horas, y todo el fármaco fue liberado dentro de las seis horas. En momentos con alta motilidad intestinal, simulados por la velocidad de rotación de hasta 50 revoluciones por minuto, la formulación también generaría liberación prolongada del fármaco.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología