Los AINE y el Riesgo de Complicaciones Gastrointestinales

• AUTOR : Tielemans M, Eikendal T, Jansen J, Van Oijen G
• TITULO ORIGINAL : Identification of NSAID Users at Risk for Gastrointestinal Complications: A Systematic Review of Current Guidelines and Consensus Agreements
• CITA : Drug Safety 33(6):443-453, 2010
• MICRO : La edad avanzada, los antecedentes de úlcera péptica y el uso concomitante de AINE, aspirina en dosis bajas, anticoagulantes y corticoides son factores de riesgo bien establecidos para la aparición de efectos adversos gastrointestinales por el uso de AINE.

 

Introducción

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son una de las familias de fármacos de uso más difundido en el mundo. Sin embargo, no están exentos de toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes de los AINE son las complicaciones gastrointestinales, cardiovasculares y renales. La gravedad de los eventos adversos gastrointestinales abarca un amplio espectro, desde el malestar intestinal vago sin lesiones mucosas aparentes al examen endoscópico hasta el sangrado gastrointestinal profuso. La prevalencia de toxicidad gastrointestinal en usuarios de AINE es de entre un 5% y un 50%. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son dolor epigástrico, pirosis, náuseas, regurgitación, dispepsia y diarrea. Entre un 1% y un 2% de los pacientes que consumen AINE requiere internación por complicaciones graves, como la perforación o el sangrado de una víscera hueca, que se asocian con una elevada tasa de mortalidad.

Una estrategia frecuente para evitar o minimizar la toxicidad gastrointestinal es la prescripción de un protector gástrico, como un inhibidor de la bomba de protones (IBP) o el misoprostol. De todos modos, este método sólo resulta redituable en términos de costos y beneficios en los pacientes de alto riesgo. Sin embargo, las normativas de tratamiento y los consensos no utilizan definiciones ni criterios homogéneos para caracterizar a los factores de riesgo. Algunos de estos factores son universales y están incluidos en todas las normativas, pero otros son más controvertidos.

Un aspecto de gran relevancia con respecto a la toxicidad gastrointestinal de los AINE es la enorme cantidad de individuos que los adquieren directamente en la farmacia o en comercios, ya que son fármacos de venta libre. En un estudio se observó que un 23% de 2 738 sujetos elegidos de forma aleatoria había consumido algún AINE en la semana previa, y un 44% de ellos lo había comprado sin prescripción médica. El mayor problema del uso de AINE de venta libre es la falta de estudios al respecto, razón por la cual la mayoría de las normativas basadas en la evidencia no consideran el riesgo gastrointestinal derivado del uso de fármacos no prescriptos.

El objetivo de este estudio es realizar una revisión sistemática de todas las normativas y consensos que identifiquen a los individuos en riesgo de toxicidad gastrointestinal derivada del uso de AINE, ya sea prescriptos por un profesional médico o de venta libre.

Métodos

Los autores realizaron una búsqueda en PubMed con el objetivo de identificar normativas clínicas y consensos escritos en inglés que incluyeran información acerca de la estimación del riesgo de efectos adversos gastrointestinales por el uso de AINE. Se consideraron todos los artículos publicados entre enero de 1999 y marzo de 2009. El objetivo principal fue la identificación de factores de riesgo gastrointestinal en las distintas normativas publicadas. Los que aparecieron en todas las publicaciones incluidas se calificaron como «factores de riesgo definitivos», mientras que aquéllos que aparecieron sólo en algunas fueron calificados como «factores de riesgo controvertidos». Se observó que muy pocas normativas y consensos incluían información acerca del uso de AINE de venta libre.

Resultados

Se encontraron 224 artículos, pero 215 fueron excluidos por no estar basados en consensos o por no estar en inglés. En total, se incluyeron para esta revisión nueve normativas.

Los factores de riesgo definitivos fueron la presencia de antecedentes de úlcera péptica complicada o no complicada, la edad avanzada y el uso concomitante de anticoagulantes, corticoides, aspirina en dosis bajas o múltiples AINE. Si bien todos los artículos incluyeron a la edad avanzada como un factor de riesgo gastrointestinal, no hubo homogeneidad de criterios con respecto al umbral de edad, que estuvo entre los 60 y 75 años. Es interesante destacar que una de las normativas no definió una edad umbral a partir de la cual el riesgo repentinamente aumenta, sino que consideró que el riesgo se incrementa de forma progresiva en un 4% anual. El uso de múltiples AINE es un factor de riesgo definitivo que fue incluido en casi todas las normativas y consensos. Algunos consensos consideraron que la aspirina en dosis bajas (75 a 325 mg/día) es un factor de riesgo independiente, mientras que otros lo incluyeron dentro del subgrupo de los AINE tradicionales.

Algunos de los factores de riesgo controvertidos fueron los antecedentes de síntomas gastrointestinales, el uso de AINE en dosis altas, el uso concomitante de clopidogrel o inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) y las enfermedades coexistentes. Los antecedentes de síntomas gastrointestinales sólo fueron incluidos en dos normativas ya que, de acuerdo con los autores, el haber tenido síntomas digestivos altos aumenta el riesgo de complicaciones por el uso de AINE. El uso de AINE en dosis altas fue considerado un factor de riesgo gastrointestinal en algunos consensos, aunque en ninguno de los casos se definieron exactamente los valores umbrales para considerar que una dosis era alta. El uso simultáneo de diversos fármacos fue considerado un factor de riesgo en varias normativas. Como ya fue expresado anteriormente, el uso de corticoides, anticoagulantes y aspirina en dosis bajas son factores de riesgo definitivos. Sin embargo, el uso concomitante de clopidogrel e ISRS sólo fue definido como factor de riesgo en tres y dos normativas, respectivamente. En relación con las enfermedades coexistentes, la artritis reumatoide y la enfermedad cardiovascular fueron incluidas como factor de riesgo en varios consensos. Sin embargo, es probable que el riesgo se deba a que los pacientes con comorbilidades usan más fármacos y en dosis más elevadas, y no a un efecto deletéreo propio de la enfermedad.

La infección por Helicobacter pylori es un factor de riesgo conocido para la úlcera péptica, pero se desconoce el papel exacto de esta bacteria en las complicaciones gastrointestinales por AINE. La mayoría de las normativas coinciden en que todos los pacientes con antecedentes de úlcera péptica que comienzan un tratamiento con AINE deben recibir diagnóstico y tratamiento en relación con esta infección. Sin embargo, algunos autores sugieren que la erradicación de la H. pylori no es suficiente para la prevención del sangrado en usuarios crónicos de AINE. En un ensayo clínico aleatorizado a doble ciego, se comparó la terapia de erradicación de H. pylori con la administración prolongada de omeprazol en pacientes colonizados por este microorganismo tratados con naproxeno. Los resultados mostraron que la erradicación de la bacteria fue significativamente menos eficaz en la prevención de la toxicidad gastrointestinal que la administración del IBP (hazard ratio: 7.1; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.9 a 27.6).

Uno de los objetivos de esta revisión fue evaluar el uso de AINE sin prescripción médica, que se encuentra en franco aumento desde hace al menos diez años. Sin embargo, en las normativas y consensos existe poca información acerca del uso de los AINE de venta libre. En ninguno de los casos se mencionaron datos que permitieran la identificación de pacientes en riesgo de eventos adversos gastrointestinales por el consumo de AINE sin prescripción médica.

Discusión

En esta revisión se observó que la edad avanzada, los antecedentes de úlcera péptica complicada y no complicada y el uso concomitante de AINE, aspirina en dosis bajas, anticoagulantes y corticoides son factores de riesgo definitivos para la aparición de efectos adversos gastrointestinales por el uso de AINE. El uso simultáneo de clopidogrel o ISRS, las enfermedades coexistentes o antecedentes de síntomas gastrointestinales y el uso de AINE en dosis altas fueron considerados factores de riesgo controvertidos. La infección por H. pylori se consideró un factor de riesgo adicional que fue solamente relevante en el caso de los pacientes con antecedentes de úlcera péptica.

Si bien la edad avanzada fue un factor de riesgo incluido en todas las normativas, no existe consenso acerca del límite a partir del cual el riesgo se encuentra aumentado, ya que se postularon umbrales entre los 60 y los 75 años. De hecho, en una normativa se plantea que el riesgo aumenta de forma progresiva a una tasa de un 4% anual.

Otro factor de riesgo universal es el uso simultáneo de varios AINE, incluida la aspirina en dosis bajas. La toxicidad de la aspirina en dosis bajas (75 a 325 mg/día) es producto de sus efectos sistémicos, mientras que la toxicidad de los AINE en dosis altas es provocada también por efectos gástricos locales.

La infección por H. pylori es un factor de riesgo adicional en usuarios crónicos de AINE. La erradicación de la H. pylori antes de empezar el tratamiento con AINE demostró reducir la incidencia de úlceras, pero sus efectos fueron significativamente inferiores al uso de protectores gástricos como los IBP.

El uso concomitante de clopidogrel es un factor de riesgo controvertido. Se sabe que, al combinar diferentes antiagregantes plaquetarios, éstos actúan de forma sinérgica, por lo que la administración simultánea de un AINE y clopidogrel podría aumentar el riesgo de complicaciones gastrointestinales. Es interesante destacar que, recientemente, se ha descripto que el uso simultáneo de IBP y clopidogrel podría anular los efectos protectores cardiovasculares de este último. Por este motivo, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó no utilizar estas drogas en forma conjunta, a menos que sea absolutamente necesario. Con respecto al uso de AINE e ISRS, el odds ratio para sangrado gastrointestinal alto es de 2.36 (IC: 1.44 a 3.85) si se utilizan sólo ISRS, y de 6.33 (IC: 3.4 a 11.8) si se usan ISRS en combinación con un AINE.

Cada AINE individual conlleva un riesgo diferente de efectos adversos gastrointestinales. Por ejemplo, el ibuprofeno es uno de los AINE más seguros, mientras que el piroxicam tiene un riesgo aproximadamente cuatro veces mayor. Como ya fue descripto, la relación entre las comorbilidades y el mayor riesgo de sangrado gastrointestinal se relaciona con la necesidad de tomar más fármacos y en dosis más elevadas, no con la enfermedad en sí misma.

Si se consideran los costos, la prescripción de un protector gástrico o de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 solamente es beneficiosa en términos de costo y eficacia en pacientes mayores de 75 años y en aquéllos con antecedentes de úlcera péptica, independientemente de la edad. Ninguna estrategia terapéutica es eficaz en términos de costo en pacientes sin factores de riesgo.

Conclusión

La revisión de las normativas y consensos del riesgo de eventos gastrointestinales asociado con el uso de AINE mostró que la presencia de antecedentes de úlcera péptica, la edad avanzada y el uso concomitante de anticoagulantes, corticoides, múltiples AINE, o aspirina en dosis bajas son todos factores de riesgo gastrointestinal aceptados universalmente. Por otra parte, el uso simultáneo de AINE y clopidogrel o ISRS es un factor de riesgo que genera cierta controversia. Por último, los autores encontraron una notable falencia de información con respecto al uso de AINE de venta libre. El uso de estos fármacos sin prescripción médica debe ser considerado en la evaluación del riesgo de eventos gastrointestinales asociado con el uso de AINE.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología