Los Antagonistas Beta Adrenérgicos en la Terapia de la Insuficiencia Cardíaca

• AUTOR : Bristow M
• TITULO ORIGINAL : Treatment of Chronic Heart Failure With B-Adrenergic Receptor Antagonists
• CITA : Circulation Research 109(10):1176-1194, Oct 2011
• MICRO : Los betabloqueantes con efecto antagonista competitivo beta-1 representan una estrategia eficaz para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica con reducción de la fracción de eyección. Estos fármacos se asocian con reducción destacada de la tasa de mortalidad por todas las causas y de las internaciones de origen cardiovascular.

Introducción

Los antagonistas adrenérgicos se consideran en la actualidad entre los tratamientos fundamentales de la insuficiencia cardíaca crónica. Sin embargo, la administración de betabloqueantes se había definido como una contraindicación para estos pacientes durante décadas. En esta revisión, se describen algunos parámetros históricos, el conocimiento actual y el potencial futuro de la terapia con betabloqueantes en sujetos con insuficiencia cardíaca.

Datos históricos

A partir del descubrimiento de los receptores adrenérgicos alfa y beta, se verificó que los primeros betabloqueantes no selectivos eran útiles para el abordaje de distintas afecciones cardiovasculares. Sin embargo, los betabloqueantes de primera generación, como el propranolol, actúan de modo deletéreo en pacientes con insuficiencia cardíaca. Estos resultados motivaron la generalización inicial de la contraindicación de estos fármacos en individuos con esta afección.
No obstante, en investigaciones posteriores se reconoció la existencia de los receptores beta-1 (asociados con la respuesta lipolítica y cronotrópica a las catecolaminas) y beta-2 (vinculados con acción broncodilatadora y vasodilatadora). En este contexto, se demostró en modelos con animales y en estudios clínicos un efecto cardiotóxico de las altas dosis de catecolaminas. En la década de 1960 se comprobó que la insuficiencia cardíaca se asociaba con alteraciones acentuadas en el sistema nervioso adrenérgico, ya que el aumento de los niveles sistémicos de noradrenalina se vinculaba con reducción de esta hormona en el tejido cardíaco y atenuación de la fuerza contráctil en modelos in vitro. Se postuló que estas anomalías del sistema adrenérgico podrían profundizarse ante el uso de productos como el propranolol. Sin embargo, en preparados de músculo ventricular aislado, se verificó una reducción de la densidad total y la funcionalidad de los receptores beta en el contexto de la insuficiencia cardíaca. Por consiguiente, se interpretó que las alteraciones de la señalización adrenérgica en esta enfermedad eran atribuibles a la regulación negativa de estos receptores. De todos modos, esta reducción de los niveles de catecolaminas y sus receptores en el tejido cardíaco parecían la consecuencia de la exposición generalizada y excesiva a altas concentraciones de estas moléculas. Así, se postuló que la regulación en descenso o la menor sensibilización de los receptores beta no constituían un fenómeno de las etapas avanzadas de la insuficiencia cardíaca, sino que parecía observarse incluso en sujetos en clase funcional II.
En períodos posteriores, se confirmó la presencia de receptores beta-2 en los miocardiocitos de los seres humanos, tanto a nivel auricular como ventricular. Sin embargo, en individuos con insuficiencia cardíaca, se describe regulación en descenso y menor respuesta contráctil asociada con los receptores beta-1, sin variaciones en la densidad de los receptores beta-2. De este modo, en el contexto de la insuficiencia cardíaca se observa un aumento relativo de la proporción de receptores beta-2; este hallazgo fue considerado para la elaboración de nuevos betabloqueantes, ya que la señalización mediada por los receptores beta-2 podría vincularse con efectos inotrópicos.

Ensayos clínicos en fase III

En las décadas de 1980 y 1990, la aprobación de estrategias terapéuticas para la insuficiencia cardíaca se realizaba en función de los resultados de las pruebas de tolerancia al ejercicio y la capacidad funcional. En ese período, el carvedilol (un betabloqueante con efecto antagonista alfa-1) no alcanzó este criterio de valoración en dos investigaciones en fase III, si bien se demostró reducción de la mortalidad y de las internaciones por causa cardiovascular en ambos ensayos. En este sentido, el estudio MOCHA consistió en el primer protocolo controlado con placebo en el cual se comprobó que un betabloqueante se vinculaba con disminución de la letalidad por todas las causas. Por otra parte, en ambos ensayos en fase III se verificó una menor cantidad de eventos clínicos y una optimización de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Sin embargo, en una evaluación inicial, el carvedilol no fue aprobado por la FDA, debido a que los estudios no fueron analizados en un modelo por intención de tratar, por un lado, y a que la mortalidad no era un criterio predefinido de valoración, por el otro.
En los siguientes ensayos en fases III y IV, se optó por un diseño controlado con placebo, en el cual la mortalidad por todas las causas representó un criterio principal de valoración. En el ensayo CIBIS-II, se demostró una reducción significativa de la letalidad en los pacientes con insuficiencia cardíaca en clase funcional III o IV que recibieron bisoprolol (un betabloqueante con elevada selectividad para el receptor beta-1), en comparación con el placebo. Este ensayo debió interrumpirse en forma temprana como consecuencia de los beneficios observados en el grupo de intervención. En coincidencia, los protocolos BEST y COPERNICUS también fueron detenidos en forma anticipada cuando se demostraron los beneficios clínicos de la administración de betabloqueantes. Además, en el ensayo SENIORS, de diseño controlado y en fase III, se demostró en el nebivolol (un betabloqueante altamente selectivo para los receptores beta-1 y con efecto vasodilatador) se asociaba con reducción significativa de un criterio combinado de valoración que comprendía la mortalidad por todas las causas y las internaciones por motivos cardiovasculares. En general, los estudios en fase III se relacionaron con resultados similares, atribuidos a que la vía de señalización del receptor beta-1 representa la causa de la mayor parte de los efectos deletéreos adrenérgicos sobre los miocardiocitos.
Sólo se dispone de un estudio comparativo entre distintos betabloqueantes en relación con la mortalidad. En el ensayo COMET, los participantes se dividieron de modo aleatorio para recibir ya sea metoprolol de liberación inmediata o bien carvedilol. Si bien el carvedilol se vinculó con una reducción significativamente mayor de la mortalidad, no fue posible elaborar conclusiones acerca de la superioridad de este betabloqueante en relación con el metoprolol, debido a la comparación de un producto de liberación inmediata con baja capacidad antagonista beta-1 (metoprolol) con una dosis elevada de un betabloqueante altamente selectivo contra el receptor beta-1 (carvedilol).

Conceptos actuales

La estructura molecular de los receptores beta no permite definir los motivos por los cuales la señalización beta-1 se asocia con efectos más perjudiciales sobre los miocardiocitos, en comparación con los receptores beta-2. Las diferencias en la interacción con agonistas y antagonistas se fundamentan en la estructura de las regiones de transmembrana de estos receptores, mientras que las distinciones en las vías de señalización parecen originarse en los dominios intracitoplasmáticos acoplados con proteínas G. En condiciones fisiológicas, el acoplamiento de los receptores beta-2 con una proteína G inhibitoria desencadena un mecanismo opuesto a la señalización mediada por los receptores beta-1. La equivalencia entre los betabloqueantes beta-1 selectivos y los betabloqueantes no selectivos informada en los ensayos clínicos constituye un fundamento para admitir que la mayor parte de los efectos cardiotóxicos de la estimulación adrenérgica en la insuficiencia cardíaca se deben a la actividad de los receptores beta-1. La combinación de un efecto antagonista beta-1 con una leve acción agonista beta-2 podría asociarse con un incremento de los beneficios, de acuerdo con lo observado en modelos experimentales, si bien esta conclusión no ha logrado ser extrapolada a ensayos clínicos. Se han investigado los potenciales mecanismos relacionados con la regulación en descenso o las alteraciones de la sensibilización de la transducción de señales mediada por los receptores beta en la insuficiencia cardíaca. En este sentido, se ha reconocido una inestabilidad en el ARN mensajero y una probable anomalía de la fosforilación de los receptores, por lo cual los inhibidores de estos mecanismos podrían asociarse con beneficios terapéuticos. Algunos betabloqueantes se asocian con activación de las proteínas quinasas activadas por mitógenos ERK1 y ERK2 cuando se utilizan en dosis antagonistas del receptor beta-1. La señalización mediada por ERK1 y ERK2 en los miocardiocitos se correlaciona con efectos inhibidores de la apoptosis y con acción cardioprotectora. Asimismo, este mecanismo participa de la hipertrofia de los miocardiocitos mediada por los receptores beta-1.
Se admite además que el receptor beta-3 es expresado en las células cardíacas y actúa mediante acoplamiento con una proteína G inhibitoria con inducción de la síntesis de óxido nítrico. Tanto el nebivolol como el bucindolol se caracterizan por efectos agonistas beta-3 que podrían explicar la acción vasodilatadora asociada con estos betabloqueantes.
Se advierte que los receptores beta-1 se asocian con acentuada variabilidad genética, con una prevalencia de polimorfismos de nucleótidos simples del 1%. Por lo tanto, se especula que los betabloqueantes representan moléculas destinadas a las pruebas de farmacogénetica.

Mecanismos de acción

Uno de los procesos asociados con los efectos beneficiosos de los betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca es la restauración de las vías de señalización de los receptores beta, en asociación con la mejoría de la reserva cardíaca y la capacidad funcional. Asimismo, la actividad de los betabloqueantes optimiza las propiedades biológicas del corazón dilatado con regresión del remodelado, lo que podría inducir cambios favorables en la expresión genética cardíaca. Se admite además la posible participación de otros mecanismos, como la inhibición de la apoptosis mediada por los receptores beta-1.

Conclusiones

Los betabloqueantes con efecto antagonista competitivo beta-1 representan una estrategia eficaz para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica con reducción de la fracción de eyección. El 80% a 90% de los pacientes con síntomas de la enfermedad experimentan adecuada tolerabilidad y presentan una reducción destacada de la tasa de mortalidad por todas las causas y de las internaciones de origen cardiovascular. Los efectos beneficiosos de estos fármacos se suman a las acciones de otros tratamientos aprobados. De todos modos, la heterogeneidad de los resultados de los estudios clínicos y los datos del perfil de tolerabilidad en sujetos con insuficiencia cardíaca muy avanzada motivan la necesidad de mejorar los tratamientos antiadrenérgicos disponibles.

Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología