Los Antagonistas de los Receptores de los Leucotrienos Pueden Ser Útiles para el Tratamiento del Asma Infantil en Situaciones Especiales

• AUTOR : Dumitru C, Chan S, Turcanu V y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Role of Leukotriene Receptor Antagonists in the Management of Pediatric Asthma: An Update
• CITA : Pediatric Drugs 14(5):317-330, 2012
• MICRO : Aunque los corticoides inhalatorios siguen siendo la terapia antiinflamatoria de elección para el tratamiento de los niños con asma, los antagonistas de los receptores de los leucotrienos son una alternativa a estos fármacos en casos individuales y una opción válida para la terapia combinada.

Introducción

Se estima que el 7% de los niños y adolescentes de los países desarrollados padece asma, una enfermedad crónica de las vías aéreas caracterizada por obstrucción bronquial intermitente, hiperreactividad bronquial e inflamación. Sin embargo, existen múltiples fenotipos clínicos del asma, posiblemente relacionados con los mecanismos fisiopatológicos subyacentes. Aun así, la inflamación de la vía aérea es un hallazgo patognomónico del asma, motivo por el cual, los fármacos antiinflamatorios representan el pilar terapéutico fundamental. Los leucotrienos (LT) tienen una participación decisiva en la inflamación bronquial que caracteriza al asma. En la presente revisión, los autores utilizan los estudios identificados a partir de distintas fuentes de información para determinar el papel de los antagonistas de los receptores de los leucotrienos (ARLT) en los niños con asma.

LT en la fisiopatología del asma

Los LT incluyen el LTB4 y los cisteinil-LT (Cis-LT: LTC4, LTD4 y LTE4). Los LT son mediadores inflamatorios sintetizados a partir del ácido araquidónico, por acción de la 5-lipooxigenasa. La fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico de la membrana celular, el cual es transformado en prostanoides (prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos) por la ciclooxigenasa o en LT por acción de la lipooxigenasa. La lipooxigenasa se expresa casi esencialmente en los neutrófilos, eosinófilos, monocitos y macrófagos, células cebadas y basófilos y linfocitos B. En las vías aéreas y en los pulmones, los Cis-LT se sintetizan principalmente en las células cebadas, en los macrófagos alveolares, en los eosinófilos, en las células epiteliales y en las células del endotelio vascular. Los neutrófilos representan la principal fuente de producción de LTB4.
Los efectos de los Cis-LT obedecen a la activación de los receptores tipo 1, que se expresan en los monocitos y macrófagos, eosinófilos, basófilos, células cebadas, neutrófilos, linfocitos B y T, fibroblastos bronquiales, células endoteliales y células de músculo liso vascular.
Los Cis-LT son los broncoconstrictores más potentes; se asocian con hiperreactividad de la vía aérea, trastornos de la actividad ciliar, aumento de la permeabilidad vascular y mayor producción de moco. El LTB4 es un importante factor quimiotáctico de los neutrófilos y tendría, por ende, una función decisiva en las exacerbaciones asmáticas y en el asma grave. Los estudios en animales y en los seres humanos revelaron que los ARLT modifican favorablemente el remodelado bronquial.
Los modificadores de los LT incluyen el inhibidor de la lipooxigenasa, zileutón y los ARLT pranlukast, zafirlukast y montelukast; este último es el más utilizado en la práctica diaria. Las propiedades farmacocinéticas del montelukast y zafirlukast son similares. Ambos se absorben rápidamente luego de la ingesta con un tiempo hasta la concentración máxima de 3 horas. Presentan una importante unión a las proteínas del plasma y sufren metabolismo considerable de primer paso hepático. La vida media es de 5 y 10 horas, respectivamente. Los ARLT, por lo general, se toleran bien; los efectos adversos más frecuentes incluyen cefaleas, dolor abdominal, exantemas, náuseas, angioedema, eosinofilia pulmonar, depresión e ideación suicida, entre otros. El zafirlukast se utiliza menos que el montelukast porque se lo debe administrar dos veces por día y por las interacciones con fármacos y alimentos. El montelukast puede administrarse sin problemas en los enfermos con trastornos hepáticos, leves a moderados, o renales.
Los estudios demostraron que los ARLT mejoran la funcionalidad respiratoria, disminuyen los síntomas diurnos y nocturnos, reducen la necesidad de medicación de rescate y el número de exacerbaciones asmáticas y mejoran la calidad de vida.

Recomendaciones para el uso de los ARLT en el asma

Estos fármacos están particularmente indicados en los enfermos que presentan contraindicaciones para el tratamiento con corticoides inhalatorios (CI), en los pacientes que podrían beneficiarse con la terapia combinada con CI y ARLT, en los sujetos que presentan asma y rinitis alérgica, en los enfermos con asma inducida por el ejercicio o por aspirina y en los niños de 2 a 5 años. De hecho, los beneficios de los ARLT han sido confirmados a partir de los 6 meses de vida.
Según las normativas de la Global Initiative for Asthma (GINA), los ARLT están indicados como alternativa a los CI en niños y adultos con asma persistente y en combinación con los CI para reducir la dosis de estos últimos, en los enfermos con asma moderada a grave.
Según el PRACTical ALLergy (PRACTALL) Consensus Report, en los enfermos que persisten con asma mal controlada a pesar de la terapia convencional, los profesionales pueden optar por aumentar la dosis de CI o agregar un beta-2 agonista de acción prolongada (BAAP) o un ARLT. Por su parte, según el Pediatric Consensus Report, los ARLT representan una alternativa terapéutica de primera línea en los niños con asma leve persistente; el tratamiento reduce la inflamación de las vías aéreas. La edad por debajo de los 10 años y el nivel urinario alto de LT predicen la respuesta favorable a los ARLT.
Las pautas de la British Thoracic Society (BTS) recomiendan, en primer lugar, el agregado de BAAP a los CI; dicha estrategia debe preceder al incremento de la dosis de CI a más de 400 µg de dipropionato de beclometasona o equivalentes. Cuando estas modalidades siguen siendo insuficientes, en términos del control del asma, debería considerarse el agregado de un ARLT. En los niños de menos de 5 años en quienes el tratamiento con inhaladores se complica, los ARLT representan una opción terapéutica de primera línea. Más aún, en estos enfermos, los ARLT son la modalidad de elección preferida para utilizarse en simultáneo con los CI.

Estudios clínicos con ARLT

ARLT respecto de placebo
Los estudios a largo plazo que compararon los efectos del montelukast (como primera opción de terapia en los niños con asma leve persistente) respecto del placebo revelaron mejoras en los síntomas diurnos y nocturnos y en el porcentaje de días sin manifestaciones asmáticas y reducción en la necesidad de uso de medicación de rescate. Los ARLT también se asocian con mejoría de la eosinofilia periférica. Respecto del placebo, el montelukast mejoró significativamente el flujo espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) y redujo la fracción de óxido nítrico en aire exhalado (FENO), la eosinofilia periférica y los niveles séricos de la proteína catiónica de los eosinófilos. El perfil de seguridad del montelukast ha sido similar al del grupo placebo. En niños de 6 a 24 meses, el montelukast mejoró la funcionalidad respiratoria. El fármaco se asocia con excelente perfil de seguridad tanto en niños de 1 a 3 meses, de 3 a 6 meses y de 6 a 24 meses.

ARLT respecto de los CI
Los CI representan la primea línea de tratamiento para los niños con asma; los CI son más eficaces que los ARLT. En los estudios controlados en pacientes de 6 a 17 años con asma leve persistente (VEF1 > 75% del valor esperado), los CI mejoraron significativamente el VEF1, el flujo espiratorio máximo (FEM), el control del asma y la calidad de vida y disminuyeron la necesidad de medicación de rescate, respecto de los ARLT. En los niños de 6 a 14 años con asma leve persistente, los ARLT también se asociaron con alivio sintomático y mejoría funcional, aunque inferior a la que se obtiene con los CI.
En los pacientes con asma más grave, los CI representan la alternativa terapéutica de primera línea. Aun así, los datos en conjunto sugieren que ciertos enfermos de 6 a 14 años con ciertos fenotipos de asma podrían beneficiarse particularmente con el uso de ARLT. En un subestudio de rentabilidad del Paediatric Asthma Controller Trial (PACT), el tratamiento con fluticasona en dosis bajas fue más favorable que la terapia con ARLT.
Sin embargo, 2 estudios en 658 enfermos de 12 a 80 años sugirieron que los ARLT son equivalentes a los CI como terapia de primera línea y a los BAAP, en combinación con los CI. No se registraron diferencias entre los grupos en la frecuencia de exacerbaciones asmáticas o en el control del asma. En otra investigación en pacientes de 6 a 14 años con asma leve persistente, el montelukast fue igual de eficaz que la fluticasona en términos del número de días sin necesidad de medicación de rescate. La mayor adhesión a los ARLT, respecto de los CI, es un aspecto importante para tener en cuenta.

ARLT respecto de BAAP en combinación con CI
En una revisión Cochrane de 17 estudios clínicos controlados que abarcaron 7 032 adultos y niños con asma no controlada a pesar del tratamiento con CI en dosis bajas, el agregado de BAAP fue más eficaz que el agregado de ARLT en términos de la prevención de las exacerbaciones asmáticas, la mejoría de la función pulmonar y de los síntomas y la utilización de medicación de rescate. El VEF1, sin embargo, fue similar en los dos grupos de tratamiento. Los trabajos controlados en pacientes de 15 años o más confirmaron la superioridad del agregado de BAAP, respecto del de ARLT, al tratamiento con dosis bajas a intermedias de CI.
No obstante, un porcentaje considerable de pacientes persiste sintomático a pesar de la terapia con CI más BAAP; en esta situación, el agregado de ARLT es una opción válida. En una investigación, el agregado de montelukast al tratamiento con dosis bajas de budesonida fue más eficaz que el agregado de BAAP o la duplicación de la dosis de CI, en niños con asma. La combinación de ARLT y CI permitiría reducir la dosis de estos últimos. Las normativas vigentes recomiendan el agregado de ARLT a la terapia con CI en los niños de 5 años o menos con asma no controlada.

Indicaciones especiales de los ARLT

El montelukast es una alternativa válida a los broncodilatadores como profilaxis de la broncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE). De hecho, se ha comprobado que, en esta situación, los Cis-LT son los mediadores inflamatorios más importantes. Al menos dos estudios en niños confirmaron la eficacia y seguridad del montelukast para la prevención de la BIE.
Según las recomendaciones de la BTS, el montelukast por vía oral puede iniciarse poco después del inicio de las exacerbaciones asmáticas leves, en los niños de más de 2 años. En un estudio, el tratamiento con budesonida o montelukast, desde el inicio de los síntomas compatibles con infecciones del tracto respiratorio, se asoció con reducción significativa de la gravedad de las exacerbaciones. Los datos en conjunto avalan la utilización de montelukast para el tratamiento de las sibilancias asociadas con los episodios virales.
En el PREvention of Viral-Induced Asthma (PREVIA), en niños de 2 a 5 años con asma intermitente, el tratamiento con montelukast redujo el riesgo de exacerbaciones asmáticas y retrasó el tiempo hasta la primera exacerbación en alrededor de 2 meses; además, disminuyó la utilización de CI.
El asma inducido por aspirina (AIA) es un síndrome complejo caracterizado por la inflamación crónica de las vías aéreas, a menudo asociado con rinosinusitis eosinofílica y poliposis nasal; los síntomas se agravan luego de la ingesta de aspirina u otros inhibidores de la ciclooxigenasa-1. Los enfermos presentan niveles de LTE4 alrededor de 6 veces más altos en comparación con los sujetos asmáticos sin AIA; la concentración se eleva incluso más luego de la ingesta de aspirina u otros antiinflamatorios no esteroides. En un estudio, el tratamiento con 10 mg de montelukast por día durante 6 semanas se asoció con alivio de los síntomas nasales y con disminución de la eosinofilia periférica; en otro trabajo, el espasmo bronquial inducido por aspirina se redujo luego de la terapia con montelukast.
Una investigación demostró la eficacia y seguridad del montelukast en el tratamiento de la rinitis alérgica por pólenes; el fármaco disminuyó considerablemente los síntomas nasales en la prueba de provocación nasal. Sin embargo, los antihistamínicos parecen ser, en general, más útiles que los ARLT en los niños con rinitis alérgica. De hecho, los ARLT deberían usarse siempre en combinación con antihistamínicos.

Perspectivas futuras: el papel de los ARLT en el tratamiento personalizado del asma

La respuesta a los ARLT y a los corticoides, en los niños con asma, es sumamente variable. En este contexto, ciertos subgrupos de pacientes se beneficiarían en forma particular con la terapia con ARLT. Por ejemplo, en un estudio, la respuesta a los ARLT fue más favorable en los enfermos más jóvenes, en los pacientes con asma de menor duración y en los enfermos con concentraciones altas de LTE4 en orina y aire exhalado. El cociente urinario LTE4/FENO predijo una mejor respuesta al montelukast, respecto de la fluticasona, en los niños con asma leve a moderada. Los ARLT se han asociado con reversión de la fibrosis subepitelial y del engrosamiento de la capa de células de músculo liso en las vías aéreas en los modelos en animales de asma. Los hallazgos en conjunto avalan el papel favorable de los ARLT en términos del remodelado bronquial. La identificación de los fenotipos de asma ayudará, indudablemente, en el futuro a identificar a aquellos enfermos con mayores posibilidades de beneficiarse con el tratamiento con ARLT.

Conclusiones

Los CI siguen siendo la terapia antiinflamatoria de elección para el tratamiento de los niños con asma; los ARLT son una alternativa a los CI en casos individuales y una opción válida de terapia en combinación con los CI. Si se tiene en cuenta el importante papel de los LT en la inflamación, los efectos moderados asociados con los ARLT llaman la atención. El fenómeno podría obedecer, al menos en parte, a la existencia de receptores adicionales, no afectados por los ARLT disponibles en la actualidad. Dichos receptores podrían representar nuevos blancos terapéuticos en el futuro.

Ref : NEUMO, PEDIAT, LUKAST.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología - Pediatría