Los Antagonistas del Receptor del Péptido Relacionado con el Gen de la Calcitonina Podrían Representar una Nueva Modalidad de Terapia contra la Migraña

• AUTOR : Durham P, Vause C
• TITULO ORIGINAL : Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) Receptor Antagonists in the Treatment of Migraine
• CITA : CNS Drugs 24(7):539-548, 2010
• MICRO : El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) tendría un papel patogénico importante en los episodios de migraña. De hecho, se expresa en una amplia variedad de células del sistema nervioso central y periférico, involucradas en la inflamación y en las respuestas nociceptivas. Los resultados obtenidos con los antagonistas del receptor del CGRP han sido muy alentadores.

Introducción

La activación del sistema trigeminovascular (STV) podría participar en la patogenia de la migraña, un trastorno neurovascular complejo que afecta al 12% de la población. El STV está integrado por los nervios nociceptivos de la región oftálmica del ganglio trigeminal, los vasos de gran calibre que regulan el flujo sanguíneo cerebral y los pequeños vasos de las meninges. El ganglio trigeminal tiene células nerviosas seudounipolares, especialmente fibras Aδ y C, encargadas de la transmisiσn de la informaciσn nociceptiva desde los vasos sanguíneos meníngeos hacia el tronco encefálico.

Es posible que la disfunción del sistema nervioso central se asocie con la liberación de mediadores inflamatorios que originan sensibilización y excitación de los nervios trigeminales; las consecuencias son la inflamación neurogénica y el dolor. El péptido relacionado con el gen de la calcitonina es un neurotransmisor de máxima importancia en este sentido.

Péptido relacionado con el gen de la calcitonina (calcitonin gene-related peptide, CGRP) y migraña

La activación de las neuronas nociceptivas del ganglio trigeminal y la liberación del CGRP podrían estar involucradas en la patogenia de la migraña. En los seres humanos, el CGRP se presenta en dos formas -alfa y beta- codificadas por cromosomas diferentes pero con funciones biológicas similares. El CGRP-alfa es la principal forma en las neuronas de los ganglios trigeminales; el CGRP-beta se expresa en los nervios entéricos y en la hipófisis. De ahora en más los autores se refieren al CGRP-alfa.

El CGRP se expresa fuertemente en el sistema nervioso central y periférico, sobre todo en las fibras C y Aδ que transmiten señales nociceptivas al sistema nervioso central. Diversos trabajos comprobaron niveles más altos de CGRP en la circulación cerebral y en la saliva durante los ataques de migraña. Además, el tratamiento con el agonista del receptor de la serotonina 5-HTIB/ID sumatriptán y con otros triptanos (fármacos utilizados para los episodios agudos de migraña) se asocia con normalización de los niveles del CGRP. La infusión del CGRP se vincula a ataques de migraña, mientras que la administración de antagonistas suprime el dolor.

La información en conjunto sugiere que la liberación del CGRP por las fibras asociadas a los vasos de las meninges ocasionaría vasodilatación y desgranulación de las células cebadas; por su parte, la activación de las plaquetas y de las células cebadas induciría la liberación de mediadores proinflamatorios y de óxido nítrico que intervienen en la sensibilización nociceptiva trigeminal y que participarían en el mantenimiento del dolor. En diversos modelos con animales de dolor inflamatorio o neuropático central, el bloqueo de los receptores del CGRP con el antagonista CGRP8.37 o con antisuero se asoció con supresión de las señales nociceptivas.

Receptores del CGRP

Los receptores funcionales del CGRP están integrados por una región de unión a las proteínas G (calcitonin-like receptor, CLR), un dominio transmembrana (receptor activity modifying protein type 1, RAMP1) y un componente proteico (receptor component protein, RCP). El RAMP1 es fundamental para la formación de los receptores funcionales, mientras que los primeros 7 aminoácidos del CLR lo son para la activación del receptor. El CGRP8-37, por carecer de dichos aminoácidos, actúa como un antagonista de los receptores de CGRP. Este antagonista inhibe la vasodilatación y la inflamación neurogénica en los modelos con animales; sin embargo, debido a su corta vida media, no es útil en la práctica.

Los receptores del CGRP se expresan en múltiples células del organismo; por ejemplo, en los sistemas nervioso, cardiovascular e inmunitario. También están presentes en las células de músculo liso de las meninges, en los vasos cerebrales de mayor calibre y en las células cebadas de la duramadre.

Antagonistas de los receptores del CGRP

Olcegepant

Fue el primer antagonista no peptídico selectivo de los receptores humanos del CGRP. El olcegepant compite en forma directa con el sitio de unión del ligando y suprime los efectos fisiológicos del CGRP. Según los estudios in vitro, inhibe los efectos estimuladores del CGRP sobre los vasos sanguíneos. Un estudio en fase IIa mostró que el olcegepant es eficaz para interrumpir la progresión de un ataque de migraña; el fármaco fue tan eficaz como los triptanos, agentes que representan la primera opción de terapia en estos episodios. Los estudios también confirmaron la seguridad del olcegepant, especialmente la ausencia de efectos adversos cardiovasculares. El principal obstáculo es que debe administrarse por vía intravenosa.

Telcagepant

El telcagepant es un antagonista del CGRP para uso por vía oral. Los estudios farmacológicos mostraron que es altamente selectivo para los receptores humanos del CGRP. Un estudio en fase II confirmó su eficacia y seguridad en pacientes con episodios moderados a intensos de migraña. El alivio sintomático se observó a las 2 horas; el fármaco también fue superior al placebo en la mejoría de los síntomas asociados con la migraña: fotofobia, fonofobia y náuseas. Además, la incidencia de efectos adversos, entre ellos, náuseas, mareos y somnolencia, fue similar a la observada en el grupo placebo. Otro trabajo aleatorizado, a doble ciego, de grupo paralelos y controlado con placebo realizado en Europa y en los Estados Unidos confirmó que el telcagepant tiene una eficacia similar a la de los triptanos. Asimismo, un amplio estudio de fase III comprobó su eficacia en el alivio del dolor y de otros síntomas relacionados con la migraña. La mejoría se observó en el transcurso de las 2 horas posteriores a su administración y persistió hasta 24 horas.

No obstante, una investigación de fase IIA que incluyó a enfermos tratados con telcagepant 2 veces por día durante 3 meses como prevención de la migraña halló un aumento importante de las enzimas hepáticas, motivo por el cual el proceso de investigación farmacológica se interrumpió. Actualmente se estudian compuestos que han sido modificados en su estructura de manera que mantengan la eficacia del telcagepant pero que tengan un menor metabolismo oxidativo, el proceso posiblemente involucrado en la toxicidad hepática.

Blancos celulares de los antagonistas de los receptores del CGRP en el tratamiento de la migraña

El bloqueo de los receptores del CGRP afectaría la función de las células de músculo liso vascular, las células cebadas, las neuronas del ganglio trigeminal, las células de la glía y las neuronas de segundo orden en el sistema nervioso central. En caso de que el dolor que caracteriza a la migraña esté asociado con las señales nociceptivas que surgen en las fibras nerviosas sensitivas perivasculares, la inhibición de la vasodilatación de los vasos cerebrales y de las meninges, mediante el bloqueo de los receptores del CGRP, podría ser útil para el tratamiento de los episodios agudos de migraña. Además, el bloqueo de la actividad de los receptores que se expresan en las células cebadas de la duramadre evitaría la desgranulación de dichas células y la liberación de histamina y de otros agentes proinflamatorios, asociados con la sensibilización nociceptiva trigeminal. Los cuerpos de las células neuronales y las células gliales satelitales en el ganglio trigeminal son otros posibles blancos periféricos de los antagonistas de los receptores del CGRP.

Los antagonistas inhiben directamente las corrientes de membrana evocadas por el NMDA y revierten la sensibilización de las neuronas nociceptivas localizadas en las regiones lateral y capsular del núcleo central. Los antagonistas también bloquearían la estimulación de los astrocitos y de la microglía, células que tienen un papel importante en la sensibilización central y en la persistencia del dolor. Los efectos mencionados contribuirían a la inhibición de los efectos inflamatorios y nociceptivos del CGRP en múltiples localizaciones del sistema nervioso central y periférico.

Conclusiones

La información en conjunto avala un papel importante del CGRP en el inicio del dolor durante los ataques de migraña; el olcegepant y el telcagepant son eficaces para el tratamiento de los episodios agudos. Actualmente se investiga la utilidad de otro antagonista, el BI 44370, con la misma finalidad. Los resultados obtenidos hasta ahora con este tipo de fármacos han sido muy alentadores y abren nuevas perspectivas para el tratamiento de la migraña y, tal vez, de otros tipos de dolor crónico, concluyen los autores.

 

Especialidad: Bibliografía - Neurología