Los Anticolinérgicos Representan una Alternativa Confiable para el Tratamiento de la Hiperactividad Vesical

• AUTOR :Staskin D, MacDiarmid S
• TITULO ORIGINAL :Using Anticholinergics to Treat Overactive Bladder: The Issue of Treatment Tolerability
• CITA :American Journal of Medicine 119(3 Supl. 1):9-15, Mar 2006
• MICRO : Si bien se los vincula con efectos adversos periféricos, como la xerostomía y la constipación, los anticolinérgicos constituyen una alternativa confiable y de aceptable tolerabilidad para el tratamiento de la hiperactividad vesical.

Introducción

La hiperactividad vesical (HV), definida como la urgencia miccional asociada con la incontinencia o sin ella, se caracteriza por el deterioro de la calidad de vida. Este síndrome tiene repercusiones sociales, dado que los pacientes afectados restringen con frecuencia su participación de distintas actividades, tienden al aislamiento y presentan una mayor predisposición a la depresión.

Los anticolinérgicos (AC) representan aún el tratamiento de primera elección en los sujetos con HV. Sin embargo, la tolerabilidad es un obstáculo para la eficacia de estos fármacos. La oxibutinina (OXI) de liberación inmediata se ha utilizado durante décadas, pero su empleo se limita como consecuencia de efectos adversos (EA) como la xerostomía, cuya prevalencia alcanza a los 2 tercios de los enfermos.

En este contexto, se han producido formulaciones de liberación prolongada de fármacos como la OXI o la tolterodina (TOL), con el objetivo de mejorar la tolerabilidad y mantener un índice elevado de eficacia. Los autores consideran que los profesionales pueden tratar a los pacientes con HV con los AC disponibles en el nivel de atención primaria.

Los síntomas de la HV, si bien son idiopáticos, se asocian con contracciones involuntarias del músculo detrusor de la vejiga. El principal neurotransmisor periférico relacionado con la contracción vesical es la acetilcolina, la que se libera por activación de las neuronas parasimpáticas de los niveles sacros de la médula espinal. La acetilcolina interactúa con 5 subtipos de receptores muscarínicos (M₁ a M₅), si bien la contracción vesical se debe de manera esencial a la actividad del receptor M₃ en el detrusor. Se señala que los receptores M₂ intervienen también en la contracción vesical mediante la inhibición de la adenosina monofosfato.

Los EA de los AC (xerostomía, constipación, visión borrosa) se atribuyen a la falta de selectividad en relación con la vejiga. Otros tejidos expresan distintos receptores muscarínicos que se encuentran vinculados con estos EA. Se destaca que los distintos AC presentan diferencias en su afinidad por los subtipos de receptores muscarínicos. Así, la TOL y el trospio se consideran AC de escasa selectividad, mientras que la solifenacina (SOL) y la darifenacina (DAR) se asocian con una mayor selectividad para el receptor M₃.

Datos clínicos

En un ensayo controlado y a doble ciego en el que se compararon 2 dosis de TOL (n = 316), se observó una prevalencia de xerostomía del 13%, 24% y 39% para el placebo, las dosis bajas y las dosis elevadas del medicamento, en orden respectivo. Los EA más vinculados con el abandono del protocolo fueron la visión borrosa y la cefalea, aunque no se demostraron alteraciones cardíacas clínicas o electrocardiográficas. Cuando se comparó en otro ensayo con 1 529 participantes la TOL convencional con una forma farmacéutica de liberación prolongada (TOL-LP), se confirmó que la xerostomía fue el EA de mayor prevalencia. Entre los pacientes que recibieron TOL-LP, la proporción de sujetos con xerostomía fue significativamente menor en comparación con la cantidad de enfermos tratados con TOL convencional. No se observaron diferencias en la incidencia de otros EA entre ambas formas de TOL y el placebo.

Por otra parte, la OXI de liberación prolongada (OXI-LP) es una forma farmacéutica que puede administrarse en una única dosis diaria, con liberación constante del fármaco mediante un gradiente osmótico establecido entre el núcleo de la tableta y el medio acuoso del tubo digestivo. Debido a que la absorción ocurre de manera predominante en el colon, se reduce la posibilidad de metabolismo hepático, con menor exposición al metabolito N-desetil-OXI, el cual se asocia con la xerostomía. Por lo tanto, la OXI-LP se vincula con una mejor tolerabilidad en relación con la OXI de liberación inmediata. En el estudio OBJECT (Overactive Bladder: Judging Effective Control and Treatment), de diseño prospectivo y aleatorizado, se comparó la tolerabilidad de la administración de 10 mg diarios de OXI-LP (n = 185) con el uso de TOL convencional (n = 193) en sujetos con HV. No se observaron diferencias significativas entre ambas cohortes en la incidencia global de xerostomía, así como en la xerostomía moderada a grave y en los índices de abandono del tratamiento como consecuencia de los EA.

Por otra parte, en el ensayo OPERA (Overactive Bladder: Performance of Extended-Release Agents) se comparó la tolerabilidad de las formas de liberación prolongada de la OXI (n = 391) y la TOL (n = 399). Si bien se observaron diferencias en la prevalencia de xerostomía (29.7% y 22.3%, respectivamente; p = 0.02), la proporción de formas moderadas a graves fue similar para ambas cohortes, con una baja incidencia de abandono del tratamiento como consecuencia de esta complicación. En un subanálisis de este protocolo, se calculó una incidencia de EA vinculados con el sistema nervioso central del 9% entre los pacientes que recibieron OXI-LP y del 8% para los sujetos tratados con TOL (p = 0.8). Mientras que la OXI se asoció con una mayor proporción de mareos, insomnio, depresión y ansiedad, la TOL se relacionó con un mayor número de casos de somnolencia, hipertonía y temblor. En forma global, se consideró que ambos medicamentos se vincularon con una baja incidencia de EA asociados con el sistema nervioso central, los cuales fueron en general leves a moderados.

En otro orden, se dispone de formas farmacéuticas para la aplicación transdérmica de OXI (OXI-TD). Esta vía de administración permite evitar el metabolismo presistémico del medicamento, con una menor exposición al metabolito N-desetil-OXI, vinculado con la aparición de xerostomía. En un ensayo a doble ciego en el cual se comparó la administración de TOL-LP (n = 123), OXI-TD (n = 121) y placebo (n = 117), la prevalencia de xerostomía se estimó en 7.3% y 4.1%, en orden sucesivo (p = 0.27 y p = 0.04 en comparación con el placebo, respectivamente).

Nuevos AC

El trospio es una amina cuaternaria que no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo cual sus efectos AC suelen ser periféricos. En un estudio aleatorizado y controlado, la administración de 20 mg de trospio en 2 tomas diarias se asoció con una incidencia de xerostomía del 21.8%, en comparación con una proporción del 6.5% entre los individuos asignados a placebo. Si bien la constipación y el abandono del tratamiento como consecuencia de los EA fueron más frecuentes entre quienes recibieron trospio, la incidencia de otros EA como la visión borrosa y la somnolencia fue semejante en ambas cohortes.

Por otra parte, los autores recuerdan que la SOL es un AC con mayor afinidad por el receptor M₃. En un ensayo realizado en 2004 (n = 225), se compararon la seguridad y la tolerabilidad de 4 dosis diferentes de SOL con la administración de TOL y placebo en sujetos con HV. Se verificó una relación directa entre la dosis de SOL y la incidencia global de EA. De este modo, la incidencia de xerostomía se estimó en 0%, 14%, 14% y 38% para la indicación de 2.5, 5, 10 o 20 mg de SOL, respectivamente, comparada con el 0% entre quienes recibieron placebo y 24% en el grupo de pacientes tratados con TOL. Así, las mayores dosis de SOL provocaron EA sobre la parótida, en contraste con los resultados de los estudios preclínicos realizados en modelos con animales, en los cuales la SOL se había relacionado con una mayor selectividad vesical.

En un ensayo aleatorizado y controlado de 12 semanas de duración, se comparó la administración de 5 mg (n = 264) o 10 mg de SOL (n = 261) con la indicación de 2 tomas diarias de 2 mg de TOL (n = 250) o placebo (n = 248). La incidencia de xerostomía se estimó en 14%, 21.3%, 18.6% y 4.9%, en orden respectivo. Asimismo, la proporción de casos de constipación se calculó en 7.2%, 7.8%, 2.6% y 1.9%, respectivamente. No se describieron cambios relevantes en los signos vitales, el examen físico, el electrocardiograma y el residuo posmiccional.

En relación con la DAR, se dispone de datos obtenidos de un ensayo aleatorizado y controlado en el cual se administraron ya sea 3.75 mg (n = 53), 7.5 mg (n = 229) o 15 mg (n = 115) de este medicamento, o bien placebo (n = 164). La incidencia de xerostomía fue del 13.2%, 18.8%, 31.3% y 8.5%, en orden sucesivo. Si bien el uso de dosis moderadas o elevadas de DAR se vinculó con una mayor prevalencia de constipación, no se observaron diferencias entre los 4 grupos en la necesidad de administración de laxantes.

Ajuste de dosis

En algunos ensayos aleatorizados de grupos paralelos, se evaluó el tratamiento con dosis flexibles de OXI-LP y OXI convencional. En uno de estos estudios (n = 105) participaron pacientes con HV asociada con incontinencia urinaria. Se verificó una mayor incidencia de xerostomía entre los sujetos que recibían OXI convencional (p = 0.04). Del mismo modo, las formas moderadas a graves de xerostomía se observaron con menor frecuencia en los enfermos tratados con OXI-LP (p = 0.03).

En otro ensayo de diseño similar (n = 226), no se registraron diferencias iniciales en la prevalencia de xerostomía entre ambas cohortes de tratamiento (p = 0.09), si bien la incidencia del primer evento de una forma grave de este EA fue menos frecuente entre los pacientes tratados con OXI-LP (p = 0.007).

Por otra parte, en un protocolo abierto de ajuste de dosis participaron 256 sujetos con incontinencia urinaria. El 7.8% de los pacientes abandonaron el esquema terapéutico como consecuencia de los efectos adversos, aunque sólo el 1.6% de la población de estudio atribuyó su decisión a la xerostomía. La incidencia de esta complicación fue del 58.6% y se asoció con el incremento de la dosis.

Estrategias preventivas

En función de los resultados de los ensayos analizados, los autores afirman que la xerostomía representa el EA más habitual entre los individuos que reciben AC para el tratamiento de la HV. En este contexto, recomiendan el uso regular de caramelos, goma de mascar o enjuagues bucales sin azúcar, con un incremento moderado en la ingesta de líquidos. Del mismo modo, sugieren que los pacientes consulten a su médico cuando la xerostomía es significativa o incontrolable.

Recuerdan que los AC pueden precipitar o agravar la constipación, la cual en algunos enfermos se asocia con un incremento de los síntomas vesicales. Se propone el aumento moderado de la ingesta de líquidos, con énfasis en los jugos frutales que estimulan el tránsito intestinal. De la misma manera, recomiendan el incremento del contenido de fibras de la dieta o el uso de psyllium o docusato de sodio para el tratamiento de la constipación.

Conclusiones

La HV puede alterar de modo significativo la calidad de vida. Si bien los AC son eficaces para el control de los síntomas, existen controversias relacionadas con la tolerabilidad. De acuerdo con los datos de los estudios disponibles, los expertos concluyen que estos medicamentos pueden prescribirse de manera confiable en el contexto de la atención primaria.

Especialidad: Bibliografía - Urología