Los Antidepresivos Pueden ser Utiles en Pacientes con Dolor Crónico

• TITULO : Los Antidepresivos Pueden ser Utiles en Pacientes con Dolor Crónico
• AUTOR: Verdu B, Decosterd I, Berne A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Antidepressants for the Treatment of Chronic Pain
• CITA: Drugs 68(18):2611-2632, 2008
• MICRO: Los antidepresivos pueden ser de utilidad para el tratamiento de los síndromes dolorosos. Su efecto analgésico se relacionaría con la normalización de la función del sistema nervioso central debida a la disminución de ciertos mecanismos plásticos maladaptativos relacionados con el dolor crónico. 

Dolor crónico

Existen diferentes tipos de dolor crónico, como el nociceptivo, el inflamatorio y el neuropático; asimismo, el dolor crónico puede clasificarse como funcional o disfuncional. Todos los cuadros de dolor crónico se relacionan con mecanismos que resultan en la hiperexcitabilidad del sistema somatosensorial y responden en cierta medida a diferentes tipos de drogas. En general, los estudios clínicos no incluyen una evaluación específica de segunda categoría de dolor, lo que impide obtener conclusiones fidedignas sobre la eficacia de los antidepresivos en pacientes con dolor crónico.

Debe considerarse que el dolor crónico involucra aspectos afectivos, cognitivos, conductuales y sociales, es decir, el cuadro resulta de la convergencia de diferentes sistemas que se vinculan entre sí. Esto se ve reflejado en la relación entre el dolor crónico y la depresión y debe ser tenido en cuenta para administrar un tratamiento adecuado. Del mismo modo, la relación médico-paciente debe ser satisfactoria para lograr resultados terapéuticos eficaces. En general, estas cuestiones no son consideradas a la hora de evaluar la eficacia de los antidepresivos en pacientes con dolor crónico.

Neurobiología del dolor y efecto analgésico de los antidepresivos

La nocicepción resulta de la activación de una red neuronal compleja sujeta a mecanismos de autorregulación y cambios neuroplásticos. Los nociceptores son las neuronas sensoriales primarias cuya estimulación suficiente resulta en la apertura de canales de sodio dependientes del voltaje y en la aparición de potenciales de acción.

En caso de dolor inflamatorio, los terminales nerviosos se encuentran influenciados por cambios del entorno químico que resultan en una sensibilización periférica. Asimismo, los mediadores de la inflamación pueden sensibilizar de manera directa los terminales nerviosos. Por ejemplo, el aumento del nivel periférico de prostaglandina (Pg) E₂ interviene en este mecanismo y puede ser revertido mediante la administración de antinflamatorios no esteroides con el consiguiente efecto analgésico. Asimismo, el antidepresivo tricíclico (ATC) amitriptilina podría disminuir la síntesis de factor de necrosis tumoral o la actividad periférica de la PgE₂ y, de este modo, brindar alivio del dolor.

El dolor neuropático resulta de la hiperexcitabilidad y de la actividad ectópica relacionadas con la modulación de los canales de sodio dependientes del voltaje. Esta hiperexcitabilidad genera potenciales de acción inapropiados y una descarga repetitiva en ausencia de estímulos periféricos. El bloqueo de los canales de sodio se asocia con la administración de ATC, fluoxetina y venlafaxina. Esto explicaría, en parte, el efecto analgésico de estas drogas.

En la médula espinal, la liberación presináptica de glutamato actúa sobre receptores postsinápticos ubicados en neuronas de proyección e interneuronas que contribuyen con la modulación local. Las vías ascendentes se dirigen hacia regiones cerebrales involucradas en la percepción sensorial y afectiva del dolor, como la corteza sensorial y las regiones límbicas. Esto permite explicar la relación entre el dolor crónico y los trastornos del estado de ánimo. De hecho, se informó que el dolor crónico puede provocar cambios neuroplásticos en regiones límbicas como la amígdala y la corteza cingulada anterior. Por su parte, las vías descendentes convergen en la médula dorsal y controlan las aferencias nociceptivas, mecanismo que estaría involucrado en los efectos placebo y nocebo. En caso de dolor neuropático se observa una facilitación de las vías descendentes excitatorias y una disminución de las vías inhibitorias. En este contexto, el efecto de los antidepresivos consistiría en reforzar la inhibición descendente mediante el aumento del nivel sináptico de noradrenalina y serotonina.

La médula espinal controla la transmisión de los estímulos dolorosos. Los terminales centrales de los nociceptores son el lugar de acción presináptica de los opioides, los ligandos gabaérgicos, la gabapentina y la pregabalina. Los opioides y el GABA provocan inhibición postsináptica. En coincidencia, los ATC y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) aumentan el nivel de monoaminas a nivel de las interneuronas inhibitorias y excitatorias y de las neuronas de proyección, tanto en la presinapsis como en la postsinapsis, y aumentan la inhibición provocada por los receptores gabaérgicos. También se propuso que los ATC ejercen su acción analgésica mediante el antagonismo de los canales de calcio.

La sensibilización central es un mecanismo desencadenado por la activación de los nociceptores y por factores liberados por los tejidos periféricos inflamados. La señal de dolor puede permanecer horas y días una vez finalizado el estímulo. Esto se debe a la presencia de cambios transcripcionales en el asta posterior de la médula espinal. Estas modificaciones se propagan hacia sinapsis adyacentes y provocan alodinia e hiperalgesia secundaria. Luego del daño del tejido nervioso, la afectación de la conectividad sináptica y la muerte celular puede provocar cambios irreversibles y desinhibición permanente del sistema nervioso, que sería contrarrestada por el tratamiento antidepresivo.

Eficacia de los antidepresivos en diferentes cuadros de dolor crónico

El empleo de antidepresivos en casos de dolor crónico fue estudiado con mayor profundidad en pacientes con dolor neuropático periférico. Los ATC son considerados agentes eficientes. Según lo informado, el número necesario de pacientes a tratar (NNT) relacionado con la eficacia de los antidepresivos tricíclicos, en comparación con el placebo, es 3.6. En cuanto a los ISRS, la información sobre su empleo en pacientes con dolor neuropático es limitada y, si bien se sugirió su superioridad comparados con el placebo, serían agentes menos eficaces que los ATC. El NNT relacionado con el empleo de venlafaxina hallado en un estudio fue 3.1, resultado similar en comparación con lo observado para los agentes tricíclicos. Debe destacarse que no se encontró una correlación entre la presencia de depresión y el alivio del dolor. La eficacia de los ATC en caso de dolor neuropático los incluye entre las drogas de primera línea junto con la pregabalina y la gabapentina; por su parte, la venlafaxina y la duloxetina son drogas de segunda línea. En cambio, los ISRS deben administrarse en pacientes con dolor neuropático que no pueden tolerar los efectos adversos de los ATC -por ejemplo, los ancianos-, ya que no existe información suficiente sobre su eficacia.

La eficacia de los antidepresivos en pacientes con dolor neuropático de tipo central no fue evaluada en profundidad. En sujetos con dolor posterior a un accidente cerebrovascular se observó la superioridad del tratamiento con amitriptilina en comparación con placebo o la carbamazepina. No obstante, en otro estudio, la amitriptilina no resultó útil en pacientes con dolor posterior a una lesión medular. Debe considerarse que, además del efecto analgésico de los antidepresivos, es importante tener en cuenta el efecto sobre la calidad de vida, entre otras variables.

En estudios realizados en pacientes con migrañas o cefalea tensional se observó que la administración de antidepresivos fue superior al empleo de placebo. De hecho, la amitriptilina es una droga de primera elección en estos casos. Los resultados de un metanálisis permiten sugerir que los ISRS no provocan alivio significativo de las cefaleas en comparación con el placebo y hasta el momento no existen estudios que avalen su empleo en caso de migrañas o cefalea tensional. La mirtazapina tendría una eficacia similar a la de la amitriptilina en caso de cefalea tensional crónica. Asimismo, se informó la utilidad de la venlafaxina en pacientes con migrañas; de hecho, la amitriptilina y la venlafaxina resultan igualmente útiles para prevenirlas.

La dorsalgia es una enfermedad muy prevalente pero su tratamiento no fue estudiado en profundidad. La información disponible permite sugerir que los antidepresivos tienen un efecto analgésico leve pero estadísticamente significativo en comparación con el placebo y que su administración mejora el desempeño cotidiano de los pacientes. También se halló que los antidepresivos que inhiben la recaptación de noradrenalina tienen una eficacia leve a moderada, en tanto que los que no inhiben esta recaptación no resultan beneficiosos. Puede concluirse que, en caso de dorsalgia, los ATC ejercen eficacia analgésica leve a moderada pero no brindan un beneficio claro en términos de desempeño; en cambio, los resultados de los estudios sobre el empleo de paroxetina, trazodona o bupropión fueron negativos.

En un metanálisis se informó que el 30% de los pacientes con fibromialgia responde de manera significativa a la administración de ATC y que el nivel general de eficacia de este tratamiento es moderado. No obstante, la diferencia frente a la administración de placebo fue significativa y tuvo lugar al evaluar el dolor, el bienestar y la fatiga. Es decir, los ATC pueden considerarse drogas eficaces en caso de fibromialgia. La información sobre la utilidad de los ISRS es limitada: según lo informado, la administración de una dosis media de 45 mg/día de fluoxetina es superior en comparación con la utilización de placebo. En cambio, el empleo de 20 mg/día de fluoxetina o de 20 a 40 mg/día de citalopram arrojó resultados desfavorables. La duloxetina sería significativamente superior al placebo para el tratamiento de las mujeres con fibromialgia; en cambio, su eficacia en hombres no fue sustancial, aunque la población masculina sólo representó el 10% del total. En otro estudio efectuado en hombres y mujeres, la utilidad de la duloxetina tuvo lugar sin importar la presencia de depresión. En un ensayo reciente se informó que la administración de 60 a 120 mg/día de duloxetina es beneficiosa. En 2008, la Food and Drug Administration de los EE.UU. aprobó su empleo para el tratamiento de los pacientes con fibromialgia. El milnacipran podría incluirse entre las drogas de segunda línea a administrar en caso de este trastorno.

El efecto de los antidepresivos en pacientes con síndrome de intestino irritable no es claro. Según lo informado en un metanálisis, su administración tiene un efecto significativo; no obstante, en una revisión más reciente se informó que los ATC no resultan beneficiosos. En cuanto a los ISRS, su utilidad se relacionó más con la mejoría del bienestar de los pacientes que con el alivio del dolor. Los antidepresivos son considerados agentes complementarios para el tratamiento de los individuos con dolor relacionado con el cáncer, aunque su empleo no es frecuente. La escasa información disponible permite indicar que los ATC no son de utilidad en pacientes con dolor neuropático inducido por la quimioterapia.

Dolor crónico y depresión

La comorbilidad entre el dolor crónico y la depresión es elevada; de hecho, hasta el 80% de los pacientes con depresión refiere dolor somático. El dolor afecta de manera negativa la percepción de beneficios terapéuticos sobre el cuadro depresivo. A su vez, la depresión no tratada puede provocar un nivel elevado de discapacidad y la coexistencia entre el dolor crónico y la depresión aumenta el riesgo de suicidio. Tanto la depresión mayor como la modulación del dolor se encuentran reguladas por los sistemas monoaminérgicos centrales; esto permite explicar en cierta medida la predisposición para presentar dolor observada en pacientes con depresión. En coincidencia, los antidepresivos duales tienen efectos beneficiosos en caso de dolor, ya que aumentan los niveles sinápticos de serotonina y noradrenalina en regiones involucradas en la modulación del dolor. Debe destacarse que el efecto de los antidepresivos en pacientes con cuadros de dolor sería independiente de su efecto sobre los síntomas depresivos.

Efectos adversos e interacciones de los antidepresivos

La administración de antidepresivos se asocia con la aparición frecuente de efectos adversos. Además, los pacientes con dolor crónico serían más sensibles ante su aparición. Se recomienda comenzar el tratamiento con dosis bajas y aumentarlas de manera paulatina hasta alcanzar la eficacia deseada. Los ATC tienen efectos anticolinérgicos que, por ejemplo, generan xerostomía, constipación y retención urinaria; su administración también puede empeorar cuadros de glaucoma y provocar sedación, hipotensión ortostática y trastornos cardiovasculares. En cambio, los efectos adversos más frecuentes de los ISRS se relacionan con el aparato gastrointestinal, aunque también puede observarse hiperhidrosis cutánea y síndrome serotoninérgico al administrarlos en dosis muy elevadas o en forma combinada con otros agentes que aumentan el nivel de serotonina. Los efectos adversos de índole serotoninérgica son menos frecuentes al emplear ATC debido al efecto anticolinérgico que los encubre. En cambio, la venlafaxina y la duloxetina pueden provocar efectos adversos debido al aumento de la actividad serotoninérgica. Debe considerarse que los antidepresivos pueden provocar dependencia y abstinencia. Por este motivo, su interrupción debe ser progresiva.

Los antidepresivos son metabolizados principalmente en el hígado mediante las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450. La más involucrada es la isoenzima CYP2D6, cuyas variantes genéticas resultan en diferentes niveles de metabolismo. Además, la enzima puede ser inhibida por diferentes drogas. Estos factores se asocian con la variabilidad de las respuestas observadas ante la administración de antidepresivos. De acuerdo con esto, se recomienda prestar especial atención a la administración simultánea de drogas que pueden inhibir la isoenzima CYP2D6. Esto también se observa al emplear ciertos antidepresivos como la fluoxetina y la paroxetina. Otro tema a destacar es que algunos analgésicos como la codeína requieren una activación por parte de la isoenzima CYP2D6 para actuar. Por último, los antidepresivos también pueden tener interacciones de tipo farmacodinámico, que resultan en la aparición de síndrome serotoninérgico, convulsiones, arritmias y hemorragias gastrointestinales.

Conclusión

Los ATC y los ISRS pueden ser de utilidad para el tratamiento de los síndromes dolorosos. Su efecto analgésico se relacionaría con la normalización de la función del sistema nervioso central debida a la disminución de ciertos mecanismos plásticos maladaptativos relacionados con el dolor crónico. Los mecanismos responsables de la aparición de dolor son variados y, a su vez, el mecanismo de acción analgésica de los antidepresivos es heterogéneo, lo que resulta en la aparición de respuestas terapéuticas diferentes. La evaluación exhaustiva del cuadro clínico permitirá administrar un tratamiento específico acorde con el mecanismo más probable de producción del dolor y obtener un resultado satisfactorio.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría - Tratamiento del dolor