Los Antioxidantes Podrían Ser Utiles para Prevenir la Preeclampsia

• AUTOR : Perkins AV
• TITULO ORIGINAL : Endogenous Anti-Oxidants in Pregnancy and Preeclampsia
• CITA: ANZJOG 46(2):77-83, Abr 2006
• MICRO: La participación del estrés oxidativo en ciertas complicaciones obstétricas, por ejemplo en la preeclampsia, sugiere que el uso de ciertos antioxidantes, -entre ellos, las vitamina C y E y el selenio,- podría ser útil para prevenir las en mujeres con riesgo elevado.

Introducción

Cuando se produce un desequilibrio entre la producción y la depuración de especies reactivas de oxígeno hay estrés oxidativo. En la placenta, numerosos indicios sugieren la producción de radicales libres de oxígeno y la oxidación biológica; sin embargo, en condiciones normales no hay estrés oxidativo porque también se incrementa la actividad antioxidante. Por el contrario, en situaciones patológicas, como en la preeclampsia, hay mayor generación de superóxido, de peróxidos de lípidos y mayor oxidación de proteínas y de ADN; simultáneamente los sistemas depuradores parecen disminuir y en consecuencia se genera un estado de mayor estrés oxidativo. Es por ello que los antioxidantes surgen como nuevas opciones de tratamiento para la prevención de la preeclampsia y de otras complicaciones obstétricas.

Antioxidantes exógenos

Las especies reactivas de oxígeno son eliminadas por varios sistemas antioxidantes; esencialmente pertenecen a dos 2 grandes grupos: enzimáticos y no enzimáticos (glutatión, vitaminas C, E y A, compuestos de selenio, ácido lipoico y ubiquinonas). Si bien los antioxidantes exógenos son fáciles de administrar y relativamente seguros, su eficacia es limitada porque es difícil lograr concentraciones suficientes en los tejidos blanco. En el contexto de la prevención del estrés oxidativo plancentario deben considerarse en combinación con los antioxidantes endógenos, muchos de los cuales participan en el reciclado de las vitaminas C y E.

Antioxidantes endógenos

Los principales sistemas enzimáticos endógenos antioxidantes incluyen la superóxido dismutasa (SOD), catalasa y los sistemas del glutatión y de la tiorredoxina. Las SOD representan la primera línea de defensa antioxidante: metabolizan dos 2 moléculas de superóxido para formar agua oxigenada y oxígeno molecular. Las catalasas se ubican esencialmente en los peroxisomas e intervienen en la transformación del peróxido de hidrógeno en oxígeno y agua. Las glutatión peroxidasas remueven el peróxido de hidrógeno y los hidroxiperóxidos de lípidos; se oxidan durante la reacción. Las tiorredoxina peroxidasas participan en la conversión de peróxido de hidrógeno e hidrohiperóxidos de alquilo en agua y alcoholes. Todos estos sistemas están presentes en la placenta y tienen un papel fundamental en la protección de las células del trofoblasto contra el estrés oxidativo.

SOD de placenta

Las SOD tienen iones de metales en sus centros catalíticos; existen en tres 3 isoformas: con cobre y cinc (que se expresa fundamentalmente en el citosol), con manganeso (mitocondrial) y la SOD extracelular que es liberada por muchas células, entre ellas las de la placenta. Las SOD son importantes sistemas de depuración de superóxido: lo transforman en peróxido de hidrógeno y oxígeno molecular.

En las gestaciones normales, la actividad plasmática de la SOD aumenta progresivamente con el embarazo. La placenta expresa los tres 3 tipos de SOD; la mayor actividad durante la gestación permite contrarrestar el aumento en la producción de radicales libres de oxígeno.

La disminución de los niveles de SOD se asoció con varias complicaciones obstétricas, entre ellas, preeclampsia, diabetes gestacional, aborto espontáneo y bajo peso para la edad gestacional. En todas estas situaciones se sugirió que el estrés oxidativo tiene un papel patogénico importante. Más aunAdemás, se sabe que la SOD modula la diferenciación de trofoblastos; la menor expresión durante la gestación podría asociarse con el aumento de la apoptosis y del recambio de dichas estas células.

El sistema glutatión

Incluye 4 componentes principales: glutatión peroxidasa, glutatión, glutatión reductasa y glutatión-S-transferasa. Existen 5 glutatión peroxidasas (GPx); la GPx1 y la GPx4 se expresan en la mayoría de los tejidos; la GPx2 se encuentra en el tracto gastrointestinal y la GPx3 se expresa en riñón y es la forma más abundante en circulación. A diferencia de estas formas, la GPx5 no depende del selenio y se expresa específicamente en el epidídimo. Todas las GPx reducen el peróxido de hidrógeno aunque la especificidad difiere de una forma a otra. En el proceso de reducción de peróxidos, las GPx se oxidan e inactivan, con participación del glutatión (GSH). El glutatión oxidado se recicla a glutatión por acción de la glutatión reductasa (GR) en una reacción que depende de NADPH.

Cuando se estudian los niveles de glutatión peroxidasa es importante considerar el compartimiento que se evalúa ya que, por ejemplo, la producción en los glóbulos rojos no es igual a la producción en plasma o en placenta. Además, los cambios en la expresión de la GPx1 y de la GPx4, las principales proteínas citoplasmáticas, pueden no coincidir con las modificaciones de la GPx3, la forma plasmática de la enzima. La placenta humana produce y libera GPx3, cuya concentración parece aumentar durante la gestación. Los niveles de GPx de plasma y de eritrocitos son muy sensibles a la ingesta de selenio; por lo tanto, los cambios durante el embarazo pueden reflejar el estado de escasez de selenio, en el tercer trimestre de la gestación.

En la preeclampsia, los niveles de GPx serían menores que en los embarazos normales. Se estima que en la placenta hay menor actividad de GPx con lo cual se eleva el estrés oxidativo; sin embargo, no se sabe exactamente si la alteración obedece a una menor expresión, a inhibición enzimática o a mayor recambio proteico.

El glutatión es el antioxidante con grupo tiol más abundante; se encuentra fundamentalmente en forma reducida. Su síntesis ocurre se produce en el citosol pero del 10% al 15% del glutatión intracelular pasa a las mitocondrias. Cuando hay depleción se produce apoptosis inducida por especies reactivas de oxígeno mitocondriales.

En el embarazo se detectaron niveles más bajos de glutatión en plasma y aumento de la concentración en glóbulos rojos pero siempre la cantidad que se observa en la circulación es inferior a la celular. Además, se conoce poco acerca de la producción placentaria de glutatión durante el embarazo normal o en la preeclampsia.

El sistema tiorredoxina

Incluye 3 enzimas antioxidantes,: la tiorredoxina peroxidasa (TrxP);, la tiorredoxina (Trx) y la tiorredoxina reductasa (TrxR). Existen 5 formas de TrxP: las TrxP 1, 2 y 4 son citoplasmáticas, las formas 3 y 5 son mitocondriales y la TrxP 4 es la forma que se secreta. La Trx reduce grupos disulfuro con mayor velocidad que otros agentes reductores. Existen dos 2 Trx, una forma en núcleo y citoplasma y la otra en mitocondrias. Tienen múltiples acciones, entre ellas, el aporte de electrones, la inhibición de la apoptosis y la reducción de la tiorredoxina peroxidasa. La tiorredoxina también influye sobre el crecimiento celular y reduce los residuos de cisteína en ciertos factores de transcripción, tales como p53, NF-kB y AP-1 con lo cual modula la unión al ADN. Además de actuar como antioxidante, la tiorredoxina reduce las proteínas dañadas por oxidación y repara el daño asociado con el estrés oxidativo. La TrxR es una flavoenzima dependiente de la NADPH; su actividad se compromete sustancialmente cuando hay deficiencia de selenio. La TrxR1 es citosólica mientras que la TrxR2 es mitocondrial.

Se conoce poco acerca de la expresión y actividad de estas enzimas durante la gestación; en una investigación se observó que la TrxP 3 aumenta en el tejido placentario de mujeres con preeclampsia, pero en conjunto, los resultados han sido bastante dispares, probablemente por la inclusión de mujeres con patología de diversa gravedad. La placenta representa una fuente importante de TrxR; su actividad descendería en la preeclampsia.

Modulación de los antioxidantes endógenos en la gestación

La preeclampsia rara vez aparece antes de la semana 24 de gestación; probablemente si se lograra controlar el estrés oxidativo con terapia antioxidante, la evolución clínica sería más favorable. La glutatión peroxidasa y la tiorredoxina reductasa son enzimas con cisteína y el selenio es fundamental para su expresión y actividad. Por lo tanto, es razonable pensar que se pueda modular la actividad enzimática mediante la modulación del selenio. De hecho, in vitro se vio observó que el agregado de pequeñas cantidades de selenio al cultivo celular se acompaña de un incremento significativo de la expresión y actividad de la glutatión peroxidasa y de la tiorredoxina reductasa. Además, las células trofoblásticas tratadas de esta manera son más resistentes al estrés oxidativo. Más aunAsimismo, las ratas con depleción de selenio presentan un síndrome similar a la preeclampsia. En conjunto, los resultados de estudios experimentales y en modelos animales sugieren que el estado del selenio podría ser un elemento de gran importancia en mujeres con mayor riesgo de presentar la complicación obstétrica.

En este contexto, varios estudios evaluaron el efecto del selenio en el embarazo normal y en la preeclampsia. La concentración de selenio desciende a medida que la gestación progresa por la mayor demanda metabólica. Es por ello que el National Health and Medical Research Council (Australia) recomienda un aumento de 10 µg por día en mujeres embarazadas. En 1990, un trabajo mostró mayor incidencia de hipertensión inducida por la gestación en ciertas regiones de China, con deficiencia de selenio; en este sentido, el aporte de selenio podría ayudar a disminuir la frecuencia de enfermedades gestacionales en mujeres con riesgo elevado. Dada la importancia del selenio en la regulación de los sistemas endógenos antioxidantes, tal vez se le debería prestar mayor atención, en relación con la evolución de la gestación, concluye el autor.

Especialidad: Bibliografía