Los Beneficios del Tratamiento con Estatinas en Pacientes Ancianos con Enfermedad Coronaria

• AUTOR:Maroo B, Lavie C, Milani R
• TITULO ORIGINAL:Secondary Prevention of Coronary Heart Disease in Elderly Patients Following Myocardial Infarction. Are All HMG-CoA Reductase Inhibitors Alike?
• CITA:Drugs & Aging 25(8):649-664, 2008
• MICRO: La enfermedad coronaria es muy frecuente en los pacientes ancianos. Sin embargo, muchos de estos pacientes no reciben el tratamiento que deberían para los factores de riesgo cardiovascular. Las estatinas son fármacos útiles para este grupo y el tratamiento adecuado no se asocia con toxicidad excesiva.

Introducción

Con el envejecimiento de la población, la prevalencia de la enfermedad cardiovascular también ha aumentado y es la principal causa de muerte en este grupo. En los ancianos de menor edad, la enfermedad coronaria (EC) es más frecuente en los hombres. Luego, debido a que la supervivencia de las mujeres es mayor, entre aquellos que superan los 75 años, la incidencia de EC es superior en ellas. Además, la EC también es causa frecuente de hospitalización en los ancianos. Las personas mayores con EC tienen mayor riesgo de presentar infarto agudo de miocardio (IAM), tienen internaciones más prolongadas, presentan más complicaciones cardíacas mecánicas y eléctricas y mayor pérdida de la reserva funcional del miocardio.

En los últimos años y como consecuencia del incremento de la indicación de tratamientos para la prevención primaria y secundaria, la morbilidad y la mortalidad asociadas a la EC se redujeron significativamente. Sin embargo, en los ancianos, esta reducción fue significativamente inferior que en el resto de la población.

También en las personas mayores, la dislipidemia es uno de los principales factores de riesgo para la EC y en este grupo etario, cada factor de riesgo tiene un riesgo atribuible más alto que en los individuos más jóvenes, por lo que el beneficio que se obtendría del tratamiento o la eliminación de un factor de riesgo es mucho mayor. Sin embargo, en los ancianos el tratamiento de la dislipidemia suele ser mucho menos intensivo y frecuente que en los más jóvenes. Los autores sugieren que esto se debería a que los médicos suelen subestimar el tiempo de supervivencia de los ancianos y, por lo tanto, el beneficio que se obtendría del tratamiento y la prevención de enfermedades que pueden comprometer el estado clínico de los pacientes. La indicación de estatinas, tanto en prevención primaria como secundaria, es mucho menor en los ancianos que en los individuos más jóvenes, aun en los que presentan valores de colesterol plasmático mayores de los adecuados para los pacientes con EC.

En este artículo, los autores analizaron la información existente que avala el tratamiento de la dislipidemia en este grupo de edad, la toxicidad de estos fármacos en esta población, las características de las diferentes drogas disponibles y las ventajas acerca de su utilización en estos pacientes.

Los artículos para la revisión se seleccionaron de las bases de datos PubMed e Index Medicus, y se utilizaron las palabras clave tratamiento con estatinas e IAM, tratamiento de la dislipidemia en los ancianos, tratamiento intensivo con estatinas en el IAM, seguridad de las estatinas y ancianos. Los trabajos seleccionados habían sido realizados entre 1990 y marzo de 2007.

Estudios que analizaron el tratamiento con estatinas en pacientes ancianos con IAM

En los primeros estudios en los que se evaluaron las estatinas, no se seleccionaron pacientes ancianos en particular, por lo que los datos concernientes a esta población se obtuvieron de análisis posteriores en los que se analizó este grupo en detalle.

En el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, en el que se analizó la utilidad de 20 a 40 mg/día de simvastatina en la prevención secundaria de pacientes con EC, se demostró la reducción de la mortalidad total y la asociada a dicha enfermedad, de los eventos coronarios y de los procedimientos de revascularización relacionados con el tratamiento con este fármaco. De los 4 444 pacientes incluidos en el estudio, 1 021 tenían entre 65 y 70 años. En esta cohorte los resultados fueron similares a los encontrados en los individuos más jóvenes, aunque cuando se comparó con los participantes que recibían placebo, los mayores de 65 años de este último grupo presentaron el doble de la mortalidad atribuible a cualquier causa y asociada a EC, por lo que la reducción del riesgo absoluto fue de casi el doble que la registrada en los paciente más jóvenes.

En el estudio Cholesterol and Recurrent Events Trial (CARE) se analizó el impacto de la reducción del colesterol en pacientes con antecedente de IAM y los valores de colesterol plasmático promedio respecto de la disminución de las recurrencias. Fue un estudio aleatorizado y controlado con placebo, en el que participaron 4 159 sujetos. El tratamiento se realizó con 40 mg/día de pravastatina. Luego de 5 años, los pacientes tratados con la droga en estudio presentaron una reducción de la mortalidad asociada a EC del 10.2%, de la incidencia de IAM del 13.2%, de los procedimientos de revascularización y de la incidencia de accidente cerebrovascular (ACV) del 32%. De los pacientes incluidos, 1 283 tenían entre 65 y 75 años; en éstos la incidencia de eventos graves se redujo en un 30%, mientras que la mortalidad por EC disminuyó en un 49%. El número necesario de pacientes a tratar (NNT) para evitar un evento coronario grave fue de 11 y para prevenir una defunción asociada a EC, de 22. En este estudio también se demostró que el beneficio que se produce en los ancianos, debido a la prevalencia de EC, es mayor que el que se verifica en los pacientes más jóvenes.

En el estudio Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) se comparó el tratamiento con 40 mg/día de pravastatina y placebo en pacientes con antecedente de IAM o angina inestable. El ensayo se suspendió antes de lo programado debido a que se demostró la reducción de la mortalidad asociada a EC del 23%, la disminución de la mortalidad global del 22% y de la incidencia de IAM del 27% en el grupo tratado con la estatina. Cuando se analizaron por separado los 3 514 pacientes entre 65 y 75 años, con más riesgo que los más jóvenes, los resultados fueron similares a los obtenidos en la población total. El NNT fue significativamente menor en los ancianos.

El Prospective Pravastatin Pooling Project (PPPP) fue un metanálisis que analizó específicamente lo que había ocurrido con los 4 843 pacientes mayores de 65 años incorporados en el LIPID, el West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) y el CARE. Se demostró una reducción del riesgo relativo para la mortalidad por EC, IAM no fatal y cirugías de revascularización del 26%; el NNT para prevenir un evento cardiovascular fue de 25.

En el Heart Protection Study (HPS) se comparó la respuesta al tratamiento con 40 mg/día de simvastatina con placebo en pacientes con antecedentes de EC, aterosclerosis, diabetes o hipertensión arterial con valores de colesterol plasmático mayores de 135 mg/dl. Se comprobó una disminución de la mortalidad global del 13%, de la mortalidad asociada a enfermedad cardiovascular o aterosclerosis del 18%, una reducción de la incidencia de IAM o muerte secundaria a EC del 25% y de eventos cardiovasculares del 24%. En este ensayo participaron 4 891 pacientes entre 65 y 69 años, 4 543 de entre 70 y 74 años y 1 263 mayores de 75 años. Los resultados obtenidos en estos grupos fueron similares a los de la población general y no estuvieron relacionados con los valores iniciales de colesterol, el sexo, el diagnóstico de diabetes o el empleo de otros fármacos.

El Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) se realizó con el objetivo de analizar la eficacia de la pravastatina en dosis de 40 mg/día para la prevención primaria y secundaria de EC, ACV y función cognitiva en 5 804 ancianos con factores de riesgo cardiovascular. Se observó una reducción de la mortalidad secundaria a EC, IAM y ACV del 15%. Unicamente cuando se analizó la incidencia de ACV por separado no se encontraron beneficios relacionados con el tratamiento, mientras que la terapia con la estatina se asoció con un incremento en la incidencia de neoplasias que no se verificó cuando se analizaron otros trabajos realizados con estos fármacos. El tiempo de seguimiento fue más corto que el de los otros estudios y, sin embargo, se comprobaron beneficios asociados con el tratamiento.

Estudios que analizaron el efecto del tratamiento intensivo con estatinas en los pacientes ancianos con EC

Según las últimas recomendaciones del National Cholesterol Education Panel/Adult Treatment Panel III (NCEP/ATP III), los pacientes con EC o equivalentes, con valores de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) mayores de 100 mg/dl, deberían recibir tratamiento farmacológico con el objetivo de lograr valores de LDLc menores de 70 mg/dl.

Los enfermos que presentan síndrome coronario agudo requerirían una terapia más intensiva para reducir el colesterol plasmático, ya que el tratamiento precoz con estatinas favorecería la estabilización de la placa, la mejoría de la función endotelial y la disminución de la incidencia de eventos trombóticos y de los marcadores de inflamación.

En tres estudios se evaluó el efecto del tratamiento intensivo de la dislipidemia inmediatamente después de un síndrome coronario agudo.

En el Myocardial Ischemia Reduction with Acute Cholesterol Lowering Trial (MIRACL) se comparó la eficacia del tratamiento con 80 mg/día de atorvastatina con placebo, iniciado entre las 24 y las 96 horas de la internación por angina inestable o IAM sin elevación del segmento ST, en cuanto a la mortalidad, la incidencia de IAM no fatal, paro cardiorrespiratorio o la recurrencia de la isquemia. La terapia con atorvastatina se asoció con una disminución de los niveles de LDLc de 124 mg/dl a 72 mg/dl. Se demostró una reducción del criterio combinado de valoración, principalmente debido a la disminución de la recurrencia de la isquemia y se comprobó una reducción de la incidencia de ACV del 50%, en ambos casos asociados con el tratamiento con la estatina.

En el Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) se incluyeron 4 162 pacientes con antecedente de IAM y angina inestable que fueron asignados al azar a recibir 40 mg/día de pravastatina u 80 mg/día de atorvastatina dentro de los 10 días de la presentación del episodio agudo. Los sujetos tratados con atorvastatina tuvieron una reducción de los niveles de LDLc mayor que los que recibieron pravastatina y una disminución del 15% de la mortalidad, la recurrencia de isquemia, revascularización y ACV dentro de los 30 días de la inclusión en el estudio. Estos beneficios persistieron a los 6 meses de tratamiento pero el estudio debió suspenderse por la aparición de miopatía y aumento de la creatinfosfoquinasa (CPK), secundaria a dicho tratamiento. Cuando se analizó por separado el grupo de pacientes ancianos incorporados al estudio, el logro de los objetivos de LDLc planteados en el NCEP/ATP III se asociaron con la reducción del riesgo absoluto de eventos coronarios del 8% y con la disminución del riesgo relativo del 40%, porcentajes mucho mayores que los observados en individuos jóvenes. La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos de pacientes.

En el estudio A to Z se comparó el tratamiento con simvastatina iniciado luego del síndrome coronario agudo con la terapia diferida (4 meses de administración de placebo y luego el tratamiento con 20 mg/día de simvastatina). Los pacientes que recibieron el tratamiento intensivo mostraron una reducción significativa de los niveles de LDLc, aunque no se verificaron cambios respecto de la mortalidad por causa cardiovascular, IAM, ACV o recurrencia de la isquemia. A los 2 años de seguimiento se demostró la disminución de la mortalidad por causa cardiovascular asociada al tratamiento más intensivo. En este estudio no se incluyeron pacientes ancianos.

Los autores destacan que la reducción de los niveles de colesterol lograda con las dosis de simvastatina usadas en el tratamiento intensivo de este estudio, es similar a la lograda con 80 mg/día de atorvastatina, pero que con el primer fármaco no se obtuvieron los beneficios en cuanto a los eventos cardiovasculares. Postulan que esto se debería a que la atorvastatina tendría más efecto antiinflamatorio y propiedades pleiotrópicas que la simvastatina. Además, el tratamiento con dosis altas de esta última droga se asoció con una mayor incidencia de miopatía, por lo que recomiendan precaución al indicar este fármaco a los pacientes ancianos.

En el Study Assessing Goals in the Elderly (SAGE), en el que se comparó el efecto de la atorvastatina con el de la pravastatina en pacientes ancianos ambulatorios con signos de isquemia en el Holter, se demostró que el tratamiento con atorvastatina se asocia con mayor reducción de los niveles de LDLc, una tendencia a presentar menos eventos cardiovasculares y la disminución de la mortalidad, con una tasa similar de efectos adversos.

La toxicidad de las estatinas en los pacientes ancianos

El tratamiento con múltiples fármacos es frecuente en los ancianos y con él aumenta el riesgo de interacciones farmacológicas. Si bien el tratamiento con estatinas no se suele asociar a toxicidad, estos fármacos son potencialmente hepatotóxicos y pueden producir miopatía. La edad avanzada, al igual que la escasa masa corporal, la susceptibilidad clínica, la diabetes, la insuficiencia renal y el hipotiroidismo, frecuentes en esta población, son factores que predisponen a la aparición de efectos adversos asociados con estas drogas. Otros, son la enfermedad hepática obstructiva, las interacciones farmacológicas, el sexo femenino, el consumo excesivo de alcohol y el posoperatorio.

Todas las estatinas actúan a través de la inhibición de la hidroximetil glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, pero existen diferencias entre los distintos fármacos.

En primera instancia, las lipofílicas -como la lovastatina, la simvastatina y la atorvastatina- se metabolizan a través del sistema enzimático citocromo P450 que las hace más hidrosolubles para su posterior eliminación por vía renal. Si los pacientes reciben otros fármacos que se metabolizan por esta vía o que influyen sobre el funcionamiento de estas enzimas, la concentración plasmática de estas drogas lipofílicas se puede incrementar y, con esto, su toxicidad. Por lo tanto, cuando se indica tratamiento con estatinas, es fundamental tener en cuenta si el paciente recibe otros fármacos que inhiben el sistema de enzimas citocromo P450.

Las estatinas hidrofílicas, como la rosuvastatina y la pravastatina, no se metabolizan mediante este sistema enzimático por lo que suelen presentar menos interacciones con otros fármacos.

El gemfibrozil inhibiría la glucuronización, otra vía de eliminación de estos fármacos, con el consecuente aumento de la concentración plasmática de las estatinas, hecho que favorece la aparición de toxicidad.

Uno de los efectos adversos de estas drogas es la hepatotoxicidad. Es poco frecuente ya que la tasa de notificación ronda el 0.1 en 100 000 personas por año y, según los autores, la incidencia de esta complicación sería igual a la de la población general. Sin embargo, la Food and Drug Administration (FDA) recomienda controlar el hepatograma antes del inicio del tratamiento, a las 12 semanas y cuando se modifica la dosis.

La incidencia de miopatía grave secundaria al tratamiento con estatinas es del 0.1%. El espectro de la miopatía va desde la aparición de mialgias hasta la rabdomiólisis asociada con insuficiencia renal aguda. Las mialgias suelen comenzar semanas a meses después del comienzo del tratamiento y, con su suspensión, desaparecen alrededor de los 2.3 meses en promedio. La incidencia de mialgias es del 2% al 11% y la de la miositis -el aumento de la CPK por más de 10 veces el valor normal- es menor del 0.5%. La rabdomiólisis es muy poco frecuente, pero es potencialmente mortal. En general se asocia a la utilización de dosis altas de estatinas.

Existen diferencias en cuanto a la incidencia de miopatía asociada con las diferentes estatinas: la pravastatina y la fluvastatina serían las que la causan con menor frecuencia. Según los autores, a pesar de algunos casos informados, la rosuvastatina en dosis de 40 mg/día no produciría más miopatía que las demás estatinas.

Debido a que muchos fármacos pueden producir el aumento de los niveles plasmáticos de estos fármacos y por lo tanto incrementar el riesgo de toxicidad asociada, su utilización debe tenerse en cuenta antes de iniciar el tratamiento con estatinas.

Las diferentes estatinas en los pacientes ancianos

Para recomendar un fármaco se debe considerar el costo económico del tratamiento, la potencia de la droga, las posibles interacciones farmacológicas y el cuadro clínico del paciente.

La lovastatina es la más económica pero es muy lipofílica, por lo que se asocia a múltiples interacciones farmacológicas y, además, no existen datos sobre su utilización en ancianos.

La fluvastatina es muy poco tóxica, no se asocia con interacciones farmacológicas pero no es muy potente y no se han realizado trabajos para analizar su eficacia en la enfermedad cardiovascular.

La pravastatina sería el fármaco de elección en los pacientes con riesgo de interacciones farmacológicas por efecto de drogas que actúan sobre el sistema enzimático citocromo P450. Es menos potente que la atorvastatina y que la rosuvastatina y podría ser de utilidad en los pacientes ancianos con bajos niveles plasmáticos de LDLc.

La simvastatina es un fármaco potente, con efecto sobre los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), pero es la estatina más lipofílica, por lo que se vincula a mayor riesgo de interacciones farmacológicas y, según los autores, no sería el fármaco de elección en los ancianos.

La atorvastatina es cara y, si bien es lipofílica, se asocia a menos interacciones con otros fármacos que la lovastatina y la simvastatina. Es una droga que se ha probado en ancianos, con baja toxicidad y alta eficacia tanto en la prevención primaria como en la secundaria.

Finalmente, la rosuvastatina es la más nueva y la más potente. Mejora tanto los niveles de LDLc como los de HDLc, pero se han realizado pocos trabajos que evalúen este fármaco y la información es menor aún si se consideran los pacientes ancianos.

Conclusiones

Los autores concluyen que los pacientes ancianos, debido a la alta prevalencia de enfermedad cardiovascular, constituyen la población que más se beneficia con el control adecuado de los valores de colesterol y con el tratamiento con estatinas para la prevención secundaria, por lo que la edad no debería ser un motivo para evitarlo. Por otro lado, esta población presenta más riesgo de presentar efectos adversos asociados con el tratamiento, que se pueden reducir con la selección adecuada del fármaco, el control del empleo de múltiples fármacos y las potenciales interacciones farmacológicas y con la consideración de las comorbilidades que presentan los pacientes.

Especialidad: Bibliografía