Los Bifosfonatos No Aumentan el Riesgo de Fibrilación o Aleteo Auricular

• AUTOR:Sorensen H, Christensen S, Baron J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Use of Bisphosphonates Among Women and Risk of Atrial Fibrillation and Flutter: Population Based Case-control Study
• CITA:BMJ 336(7648):813-816, 2008
• MICRO: Algunos bifosfonatos empleados para evitar la osteoporosis menopáusica han sido relacionados con un mayor riesgo de fibrilación o aleteo auricular. El presente estudio poblacional de casos y controles, sin embargo, documenta la ausencia de esta relación para los bifosfonatos etidronato y alendronato.

Introducción

La osteoporosis es una enfermedad prevalente en la población femenina de edad avanzada, con consecuencias sanitarias importantes. Los bifosfonatos son fármacos ampliamente utilizados en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica debido a que aumentan la densidad ósea y reducen el riesgo de fracturas. Recientemente, un estudio clínico de prevención del riesgo de fracturas reveló una mayor incidencia de fibrilación auricular en el grupo de pacientes que habían sido asignadas de manera aleatoria al bifosfonato ácido zoledrónico que en las que habían recibido placebo. Otro estudio halló una tendencia similar con el uso de alendronato. Sin embargo, en otros ensayos clínicos esto no se manifestó, de modo que el efecto de los bifosfonatos sobre el riesgo de fibrilación auricular se considera aún contradictorio. La fibrilación auricular es una enfermedad común, que puede resultar grave; se ha estimado en 20% el riesgo de padecer un episodio de fibrilación auricular a lo largo de la vida en la población general. Esta arritmia constituye, asimismo, un factor de riesgo importante para la enfermedad cerebrovascular y tromboembólica y para la insuficiencia cardíaca. La posibilidad de asociación entre el uso de bifosfonatos y la fibrilación auricular es, por lo tanto, un tema relevante desde el punto de vista de la salud pública. El objetivo de los autores fue determinar si el uso de bifosfonatos se relaciona con un mayor riesgo de fibrilación o aleteo auricular.

Métodos

El estudio se llevó a cabo con la información recolectada de las bases de datos médicos de varios condados daneses, cuya población combinada es de 1.7 millones. Dado que los bifosfonatos son utilizados principalmente por las mujeres, este estudio se concentró en la población femenina de Dinamarca.

Los casos de fibrilación auricular y de aleteo auricular se identificaron a partir de los datos del Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca. Estas dos arritmias fueron codificadas en forma separada en la octava revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades, pero bajo el mismo código en la décima revisión, por lo que ambas se tomaron como un único criterio de valoración combinado. Se eligieron casos diagnosticados entre 1999 y 2005 debido a que los datos acerca de los medicamentos recetados fueron informatizados a partir de 1998; de esta manera se obtuvo una historia de prescripciones prediagnóstico de al menos un año. En los «casos», la fecha del diagnóstico de la fibrilación o del aleteo auricular se consideró fecha índice.

Por cada «caso» identificado se eligieron de los registros generales de ciudadanos 5 «controles» comparables en edad, sexo y lugar de residencia, tomados de los distintos condados. Se les asignó a estos una fecha índice idéntica a la fecha de diagnóstico de su caso asociado.

Una base nacional de datos computarizada permitió identificar la fecha y el tipo de bifosfonato recetado a cada participante del estudio antes de la fecha de admisión hospitalaria (casos) o de la fecha índice (controles).

Por otro lado, también se recolectaron datos acerca de posibles factores de confusión, como los antecedentes de enfermedades comórbidas y medicaciones recetadas, del Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca. Se investigaron los registros previos al alta hospitalaria o a la fecha índice en búsqueda de diagnósticos de enfermedad cardiovascular, pulmonar o hepática; diabetes; cáncer; hipertiroidismo; insuficiencia renal; osteoporosis y alcoholismo. Además, se determinó el uso actual de medicamentos cardiovasculares, respiratorios y antitiroideos, de terapia de reemplazo hormonal y de glucocorticoides orales, ya que estos han sido relacionados con el riesgo de fibrilación y aleteo auricular. Con el fin de evaluar la gravedad de estas arritmias, se obtuvo información acerca de cada episodio de cardioversión dentro del año de la fecha índice.

Análisis estadístico

Como medidas de riesgo relativo, se calcularon las odds ratios y los intervalos de confianza del 95% mediante modelos de regresión logística condicional. Además, se realizaron múltiples modelos de regresión logística para evaluar los efectos de otras variables como edad, comorbilidad, utilización actual de otras medicaciones, entre otras. Por otro lado, al determinar el riesgo de fibrilación o aleteo según el número de recetas entregadas después de 1997 y hasta la fecha índice, se evaluó la relación entre el riesgo de arritmia y la duración del tratamiento con bifosfonatos.

Resultados

Los autores identificaron 13 586 mujeres con fibrilación o aleteo auricular («casos») y 68 054 controles poblacionales («controles»). De los casos, el 8.3% realizó cardioversión dentro del año de diagnóstico. Alrededor del 74% de los casos y de los controles fueron mayores de 70 años. Los casos tuvieron una mayor tasa de enfermedad cardiovascular y de utilización de medicación cardiovascular (26.4% y 81.6%, respectivamente) que los controles (13.4% y 61.4%, respectivamente).

En general, la utilización de bifosfonatos fue poco común, tanto en los casos como en los controles. La prevalencia del uso de bifosfonatos fue del 5.0% (cerca del 2% fueron usuarios con anterioridad, mientras que el 3% eran usuarios actuales). Además, el etidronato y el alendronato se utilizaron de manera similar entre los casos y los controles.

El riesgo relativo ajustado para los usuarios actuales de bifosfonatos fue del 0.95 (95% IC; 0.84 a 1.07) y no se observaron diferencias significativas con los que fueron usuarios antes, ni con aquellos que nunca recibieron bifosfonatos. Tampoco se constataron diferencias sustanciales respecto del riesgo relativo entre los pacientes internados y los ambulatorios, con enfermedades cardiovasculares previas o sin ellas, y tampoco respecto de aquellos que requirieron cardioversión. Asimismo, los resultados entre los usuarios de etidronato y de alendronato fueron similares. Más aún, no se registró ninguna asociación entre el número de recetas entregadas y el riesgo de fibrilación o aleteo auricular.

Discusión

Los autores informan que este estudio de casos y controles no reveló un mayor riesgo de fibrilación o aleteo auricular asociado con el uso de los bifosfonatos etidronato y alendronato.

Asimismo, señalan que estos resultados se correlacionan con aquellos de la reevaluación reciente de un estudio clínico controlado con placebo y que involucró un gran número de pacientes con un período de seguimiento de 3 años. Citan que en ese estudio se observó una incidencia de fibrilación auricular estadísticamente similar entre pacientes tratados con risedronato y con placebo (aproximadamente 1.4%). Otra prueba clínica realizada en pacientes con fracturas de cadera, quienes recibieron ácido zoledrónico intravenoso o placebo, reveló tasas de fibrilación auricular similares. En contraste, otros estudios clínicos que evaluaron el ácido zoledrónico intravenoso y el alendronato oral surgieren que estos aumentan el riesgo de fibrilación auricular. Respecto de la prueba con el ácido zoledrónico, cabe destacar que la mayoría de los eventos adversos ocurrieron después de los 30 días de su administración, cuando ya no se detectaban niveles plasmáticos del fármaco. Los mecanismos que podrían explicar este efecto de los bifosfonatos no se ha dilucidado completamente, pero se ha sugerido que la hipocalcemia y el hiperparatiroidismo secundario pueden ser responsables de la arritmia.

Entre los puntos fuertes del estudio los autores destacan, en primer término, el diseño experimental, que redujo los riesgos de sesgos en derivación, diagnóstico e información, ya que fue un estudio poblacional con un número importante de participantes dentro de un sistema sanitario público uniforme. La disponibilidad de manera universal de la asistencia sanitaria (incluyendo la prescripción de fármacos) redujo considerablemente la posibilidad de que estos hallazgos «nulos» obedezcan a sesgos de selección o a factores de confusión. Además, señalan que los datos acerca de los medicamentos recetados estuvieron disponibles de manera completa; que fue posible seleccionar una población adecuada de controles y que el análisis incluyó los factores de riesgo más importantes de la fibrilación auricular, por medio de la recolección de datos acerca de los antecedentes de las enfermedades asociadas y el uso de medicaciones relacionadas con la fibrilación auricular.

El punto débil del estudio, en opinión de los investigadores, fue que el ácido zoledrónico no se utilizó en los pacientes ambulatorios y que el risedronato fue empleado de manera limitada. Por lo tanto, advierten que los resultados pueden ser no válidos con respecto a estos bifosfonatos.

Los autores concluyen a partir de este estudio poblacional con un número importante de casos y de controles, que la utilización del etidronato o del alendronato en la osteoporosis no se vincula con un mayor riesgo de fibrilación o aleteo auricular.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Ginecología