Los Bisfosfonatos como Profilaxis de las Recaídas en el Cáncer de Mama

• AUTOR : Monsees G, Malone K, Li C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Bisphosphonate Use After Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer and Risk of Contralateral Breast Cancer
• CITA : Journal of the National Cancer Institute 103(23):1752-1760, Dic 2011
• MICRO : Los bisfosfonatos nitrogenados podrían reducir el riesgo de aparición de un segundo carcinoma primario de mama entre las sobrevivientes de un cáncer mamario positivo para receptores estrogénicos.

Introducción

Las sobrevivientes de un cáncer de mama tienen un riesgo de sufrir un carcinoma primario en la mama contralateral que es de 2 a 6 veces mayor que el riesgo de aparición de un primer tumor maligno mamario en las mujeres de la población general. Entre las estrategias disponibles para prevenir la aparición de un segundo proceso maligno primario en la mama se encuentran la terapia hormonal adyuvante y la mastectomía contralateral profiláctica. El incremento en el número de mujeres que sobreviven a un cáncer mamario obliga a la búsqueda de métodos eficaces y bien tolerados para prevenir nuevos tumores malignos primarios de mama. Un enfoque posible es el uso de bisfosfonatos, los cuales se indican habitualmente como profilaxis de las comorbilidades secundarias a la osteoporosis y, de modo más reciente, para la prevención y tratamiento de las metástasis óseas y la pérdida de masa ósea secundaria al tratamiento antineoplásico. Existe cada vez más información que sugiere que los bisfosfonatos tienen efectos antineoplásicos directos e indirectos, ya sea actuando de manera individual o sinérgicamente con los quimioterápicos citotóxicos, en la prevención de las recaídas del carcinoma mamario.
Además, tres investigaciones recientes sugieren que los bisfosfonatos con nitrógeno en su composición se asociarían con un menor riesgo de aparición de cáncer de mama. En la información preliminar obtenida del estudio aleatorizado Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial 12 se encontró una incidencia de cáncer mamario contralateral levemente menor en el grupo que recibió terapia adyuvante con bisfosfonatos nitrogenados, en comparación con el grupo que no la recibió. Estos hallazgos motivaron a los autores del presente ensayo a evaluar la asociación entre el uso de bisfosfonatos y el riesgo de aparición de un carcinoma mamario contralateral. Se llevó a cabo un estudio con casos y controles en mujeres diagnosticadas con un primer cáncer de mama con marcadores positivos para receptores estrogénicos.

Métodos y participantes

Los autores utilizaron la información proveniente de un registro poblacional de cáncer correspondiente al estado de Washington, Estados Unidos, entre los años 1990 y 2005. Obtuvieron 17 628 casos de mujeres de entre 40 y 79 años al momento del primer diagnóstico de cáncer de mama. El ensayo se limitó a aquellas pacientes en las que el tumor resultó positivo para receptores de estrógenos, con el objetivo de enfocarse en las mujeres que fuesen más pasibles de haber recibido tratamiento con tamoxifeno. En esta cohorte se identificaron 446 casos que fueron diagnosticados con un segundo carcinoma primario invasivo en la mama contralateral a los 6 meses o más del primer diagnóstico. Un 83% de estas mujeres (369) fueron incluidas en la presente investigación. El grupo control estuvo conformado por mujeres vivas que habían sido diagnosticadas con un primer episodio de cáncer primario de mama con receptores estrogénicos y no presentaron un tumor en la mama contralateral; se incluyeron 734 pacientes en este grupo.

Análisis estadístico
El uso de los bisfosfonatos se definió según la duración del tratamiento con estos compuestos, la cercanía en el tiempo desde el momento en que se los empleó y la duración acumulada del tratamiento desde el primer diagnóstico de cáncer de mama. La utilización a largo plazo se definió como el tratamiento de 6 meses o más de duración, entre el momento del primer diagnóstico y el de carcinoma contralateral. El tratamiento a corto plazo consistió en el uso de bisfosfonatos durante menos de 6 meses entre el primer diagnóstico y el segundo. Los usuarios actuales se definieron como aquellos que realizaron un tratamiento a largo plazo y que se encontraban usando bisfosfonatos dentro de los 6 meses del diagnóstico de cáncer en la mama contralateral. Las ex usuarias se determinaron como aquellas que realizaron un tratamiento a largo plazo y que emplearon el fármaco por última vez con una diferencia mayor de 6 meses con el momento del diagnóstico del segundo cáncer de mama.
La información se clasificó de acuerdo a si el tratamiento con bisfosfonatos se extendió durante un período > 6 meses, > 12 meses o > 24 meses, entre el diagnóstico del primer carcinoma y el diagnóstico del tumor maligno en la mama contralateral. Se evaluó el riesgo asociado con el uso de cualquier tipo de bisfosfonato y con el uso específico del fármaco más prevalente del grupo, el alendronato.

Resultados

De las 121 mujeres en estudio que recibieron tratamiento con bifosfonatos, 106 lo hicieron con el alendronato. Otros bisfosfonatos utilizados incluyeron: bisedronato, ibandronato, etidronato, pamidronato y zoledronato (los dos últimos en infusión intravenosa). Ninguna de las mujeres empleó compuestos no nitrogenados.
Las pacientes con cáncer en la mama contralateral presentaron similitudes con los casos control con respecto a los factores comparados (edad al momento del diagnóstico, año de diagnóstico, estadio de la enfermedad, etnia y lugar de residencia), los tratamientos realizados con quimioterapia y radioterapia y el perfil de receptores para progesterona del primer cáncer. Al momento del diagnóstico del primer cáncer, las pacientes que luego desarrollaron un carcinoma contralateral presentaban características similares a las mujeres control. De esta manera, se encontraron valores similares en relación con el consumo promedio de alcohol en los últimos 5 años, el tabaquismo, el estado menopáusico, el número de embarazos de término y los antecedentes de hormonoterapia. Una mayor proporción de controles había recibido hormonoterapia para el cáncer (inhibidores de la aromatasa: 9.4% contra 5.4%; tamoxifeno: 67.7% contra 60.3%). Las pacientes tenían, en promedio, un mayor índice de masa corporal y una menor probabilidad de no haber realizado mamografías durante el período en estudio que los controles. Una proporción levemente superior de las enfermas tenía antecedentes de familiares de primer grado con cáncer de mama (29.1% contra 25.8%) o había sido diagnosticada con osteoporosis u osteopenia (73.5% contra 70.3%).
La información obtenida mostró que las mujeres que recibieron tratamiento con bisfosfonatos durante 6 o más meses luego del diagnóstico del primer carcinoma mamario tenían un riesgo un 47% menor de presentar un carcinoma contralateral, en comparación con aquellas que nunca habían recibido dichos fármacos. Las pacientes que se encontraban recibiendo bisfofonatos tenían un riesgo un 59% inferior. En contraste, ni el uso a corto plazo ni el uso en el pasado de bisfosfonatos se asoció con un riesgo de contraer cáncer contralateral. Cuando el análisis se enfocó específicamente en el uso del alendronato, se encontró que ni las características ni la magnitud de los riesgos estimados variaban significativamente. El uso de este fármaco se asoció con un riesgo levemente inferior de contraer un cáncer contralateral en comparación con la utilización de cualquier otro bisfosfonato.

Discusión

La información provista por este estudio avala la hipótesis de que los bisfosfonatos nitrogenados podrían reducir el riesgo de aparición de un segundo carcinoma primario de mama entre las sobrevivientes de un cáncer mamario positivo para receptores estrogénicos. El ensayo mostró que el uso actual de bisfosfonatos así como durante períodos prolongados se asoció con importantes disminuciones en el riesgo. Si estos hallazgos fueran confirmados por estudios subsiguientes, podría suponerse que estos compuestos cuentan con efectos antitumorales además de aquellos vinculados con su indicación como agentes adyuvantes.
Hasta el momento, hay disponibles otros dos ensayos clínicos que evalúan el uso de los bisfosfonatos entre las sobrevivientes de un tumor maligno de mama y su relación con la aparición de nuevos tumores contralaterales; sin embargo, los análisis de estos trabajos aún no han sido publicados. El primer estudio estuvo conformado por 1 803 mujeres premenopáusicas con cáncer de mama en estadios I o II y marcadores positivos para receptores de estrógenos. Estas pacientes se encontraban bajo tratamiento con goserelina (un inhibidor de la función ovárica) y tamoxifeno o anastrazol. Se distribuyó aleatoriamente a las mujeres en dos grupos, uno de los cuales recibió además del tratamiento de base, 7 dosis de ácido zoledrónico durante un período de 3 años, mientras que el otro grupo recibió solamente el tratamiento hormonal. En el seguimiento de las participantes, se encontró que aquellas que recibieron el ácido zoledrónico presentaron un intervalo libre de enfermedad un 32% mayor que los controles. La segunda investigación estuvo conformada por
3 340 mujeres con cáncer mamario en estadios II o III. Las participantes fueron divididas aleatoriamente de forma tal que unas recibieran un abordaje quimioterápico estándar y las otras fueran tratadas, además, con 19 dosis intravenosas de ácido zoledrónico en el curso de 5 años. En el seguimiento se verificó que no hubo un efecto general del ácido zoledrónico con respecto al tiempo libre de enfermedad; sin embargo, cuando el análisis se limitó a las mujeres posmenopáusicas, se encontró que hubo un aumento en el intervalo de tiempo libre de enfermedad. La población en estudio de la presente investigación presentó una mayor similitud con aquella evaluada en el primer ensayo (en el cual la administración de goserelina generaba un estado menopáusico artificial).
Los hallazgos de la investigación actual son congruentes con los de 4 estudios recientes que evaluaron el potencial preventivo de los bisfosfonatos en relación con el riesgo de aparición de un primer carcinoma primario. En ellos, se observó una disminución del riesgo de aparición de un primer tumor maligno de entre un 20% y un 32% con el uso de los bisfosfonatos nitrogenados. Dos de estas investigaciones mostraron una fuerte relación inversa entre la duración del tratamiento y la disminución del riesgo. Un tercer estudio encontró que esta relación inversa se mantenía sólo con tratamientos de 2 años o menos de duración. Las causas de esta discrepancia son desconocidas.
Existen diversas teorías respecto de los mecanismos involucrados en la disminución del riesgo de cáncer con los bisfosfonatos. Entre los potenciales efectos directos se encuentran la inducción de la apoptosis de las células tumorales, la inhibición de la invasión, la proliferación y la viabilidad de dichas células. Los potenciales efectos indirectos incluyen la disminución en los niveles de citoquinas y factores de crecimiento, la inhibición de la angiogénesis y la activación de los linfocitos T gamma-delta. La observación de que el uso actual de bisfosfonatos, pero no su uso en el pasado, se asocia con un menor riesgo de aparición de un carcinoma contralateral sugiere que los efectos de estos fármacos sobre la carcinogénesis serían transitorios. Un punto fuerte de la presente investigación es que los hallazgos obtenidos se correlacionarían con la información proveniente de estudios in vivo e in vitro sobre los efectos antitumorales directos e indirectos de estos fármacos. Además, se trata de un estudio relativamente grande en cuanto al número de participantes involucrados.
No obstante, este trabajo presenta varias limitaciones. En primer lugar, no pudieron descartarse el azar o los factores de confusión residuales como las causas de las asociaciones observadas. Factores vinculados con la capacidad de tolerar el tratamiento con las drogas estudiadas, así como la adhesión a éste podrían explicar la relación temporal con la respuesta a estos fármacos. Por último, los hallazgos obtenidos podrían no ser extensivos al riesgo de recurrencias en el cáncer de mama, el uso de bisfosfonatos en mujeres premenopáusicas, los tumores negativos para receptores estrogénicos, las sobrevivientes de tumores en estadios avanzados y el uso de bisfosfonatos no nitrogenados o de compuestos menos usuales de esta familia de fármacos.
Recientemente se ha sugerido que estos compuestos conferirían múltiples beneficios a las mujeres que sobreviven a un carcinoma de mama a nivel del riesgo de recaídas, la pérdida de masa ósea secundaria al tratamiento quimioterápico y las metástasis óseas. Estos beneficios deben ser contrastados con los potenciales efectos adversos de estas drogas, como ser la osteonecrosis del maxilar y la fibrilación auricular.
Dada la tolerancia observada y los potenciales beneficios terapéuticos de los bisfosfonatos nitrogenados en esta población de alto riesgo, el uso de estos compuestos podría ser un enfoque factible para reducir el riesgo de aparición de un carcinoma mamario contralateral. Se justificaría, entonces, una mayor investigación sobre el uso de estos fármacos durante la adyuvancia y después de ésta.

Ref : GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología