Los Cannabinoides son Utiles en el Tratamiento del Dolor Crónico y la Espasticidad Dolorosa

• AUTOR : Karst M, Wippermann S, Ahrens J
• TITULO ORIGINAL : Role of Cannabinoids in the Treatment of Pain and (Painful) Spasticity
• CITA : Drugs 70(18):2409-2438, 2010
• MICRO : Los cannabinoides han demostrado tener importantes efectos analgésicos y antihiperalgésicos en estudios con animales, lo cual sugiere su utilidad en el tratamiento del dolor en seres humanos. En el caso del dolor neuropático crónico y la espasticidad dolorosa se han obtenido resultados alentadores, a pesar de la estrecha ventana terapéutica.

Introducción

El sistema endocannabinoide está compuesto por los receptores cannabinoides de tipo 1 (CB1) y de tipo 2 (CB2), junto con los ligandos endógenos y las enzimas metabolizadoras de ligandos, que producen ácido araquidónico. Los receptores CB1 se expresan tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en el periférico, mientras que los CB2 están presentes principalmente en queratocitos, células del sistema inmunitario, células del sistema nervioso periférico, microglía y neuronas del asta posterior de la médula espinal.

Los endocannabinoides tienen actividad agonista sobre los receptores presinápticos CB1. Dado que los receptores CB1 y CB2 se encuentran tanto en neuronas excitatorias como inhibitorias, son capaces de suprimir la transmisión gabaérgica y glutamatérgica e intervenir, de este modo, en el control fino de la neurotransmisión del SNC y del sistema nervioso periférico. Asimismo, los cannabinoides, tanto endógenos como exógenos, podrían tener efectos sobre otros receptores involucrados en procesos inflamatorios y en distintas vías metabólicas.

Se ha demostrado que existe una relación estrecha entre el sistema endocannabinoide y el ciclo del ácido araquidónico. A su vez, es sabido que los cannabinoides endógenos y exógenos suprimen la transmisión nociceptiva, especialmente a nivel periférico y del asta posterior de la médula espinal. La analgesia inducida por estas sustancias estaría mediada principalmente por la actividad intrínseca de los receptores CB1, localizados en el sistema nervioso periférico, aunque también existen otros mecanismos adicionales que no involucran en forma directa los receptores de cannabinoides.

Fumar cannabis produce un incremento rápido de la concentración de delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), aunque ésta disminuye rápidamente debido a su distribución en los tejidos. El total de droga absorbida se encuentra entre el 10% y el 30%. Por su parte, la absorción y biodisponibilidad de las preparaciones orales es más variable debido fundamentalmente a efectos de primer paso, por lo que menos del 10% llega al torrente circulatorio. Se han elaborado preparaciones en aerosol para ser absorbidas por la mucosa oral, pero también en este caso la concentración en sangre es menor que la de la administración inhalatoria.

La presente revisión contiene la información actual disponible acerca de las propiedades antinociceptivas de los cannabinoides a los fines de su uso clínico potencial o ya establecido. Para reunir la información, se llevó a cabo una búsqueda en las principales bases de datos (Medline/PubMed, EMBASE y Cochrane Controlled Trials Register) de toda la bibliografía publicada sobre el tema entre 1975 y noviembre de 2010.

Modelos preclínicos

Existen numerosos estudios sobre las propiedades antinociceptivas de los cannabinoides en modelos de dolor en animales. Si bien existe un mayor número de modelos sobre dolor crónico que sobre dolor agudo, los agonistas de los receptores de cannabinoides han demostrado tener actividad antinociceptiva en modelos en animales de dolor agudo. El delta-9-THC y sus análogos han demostrado tener efectos antinociceptivos en distintos modelos de dolor agudo en animales al ser administrados por vía oral, sistémica o directamente en cerebro o médula espinal. La mayoría de los cannabinoides estudiados actúan principalmente por la vía de los receptores CB1.

Por otra parte, existen numerosos modelos con animales para la investigación del efecto de los cannabinoides sobre el dolor crónico. En este caso, tanto los receptores CB1 como los CB2 estarían involucrados. El cannabidiol, componente principal no psicoactivo de la marihuana, obtuvo un efecto antinociceptivo dependiente tanto del tiempo como de la dosis en la inflamación inducida por una inyección intraplantar de carragenina en ratas. Los estudios que utilizaron los mismos modelos en animales revelaron efectos antiinflamatorios con un cannabinoide sintético, la nabilona. También se observaron efectos antinociceptivos con varios agonistas selectivos de los receptores CB2. Por su parte, en el modelo de inflamación inducida por capsaicina, la administración periférica del endocannabinoide anandamida atenuó la hiperalgesia mediante la vía de los receptores CB1.

Diversos cannabinoides, tanto ligandos naturales como endocannabinoides y agonistas selectivos de los receptores CB1 y CB2, han sido evaluados por sus efectos sobre la supresión del dolor neuropático. La mayor parte de los modelos experimentales de dolor neuropático se centraron en los efectos del delta-9-THC y sus componentes naturales y sintéticos, aunque también se ha estudiado el efecto de varios agonistas selectivos CB2. Se ha demostrado que la activación selectiva de los receptores CB2 produce efectos antinociceptivos en los estados de dolor persistente, lo cual es un dato importante, ya que estos agonistas carecerían de efectos adversos a nivel central, lo cual incrementaría su potencial terapéutico.

Estudios en seres humanos

Un total de 156 artículos informaron sobre los efectos de los cannabinoides sobre el dolor y la espasticidad en seres humanos. Los pocos estudios que investigaron el uso de cannabinoides en el dolor agudo posquirúrgico o inducido experimentalmente no demostraron efecto o, a lo sumo, un efecto analgésico leve, independientemente del tipo de cannabinoide o del método de administración utilizado. De hecho, algunos ensayos incluso obtuvieron efectos de hiperalgesia. El efecto analgésico leve fue hallado con dosis medias, mientras que con dosis altas no se observaron efectos o se produjo hiperalgesia. Los efectos adversos se presentaron con mayor frecuencia en los estudios que utilizaron dosis más altas; aunque la mayoría de éstos fueron leves a moderados, también se observaron efectos vasovagales y psicotrópicos sustanciales.

Por otra parte, se han publicado numerosos estudios clínicos sobre la eficacia de los cannabinoides sobre el dolor crónico, los cuales indican una disminución significativa del dolor y una mejora de la calidad de vida y de la calidad del sueño, independientemente del cannabinoide y de la vía de administración. Sin embargo, se debe tener en cuenta que el número total de pacientes incluidos en estos estudios es escaso, que existe una importante heterogeneidad en cuanto a las características del dolor, que la prevalencia de efectos adversos es alta y que la duración de ninguno de los ensayos superó las 4 semanas. Además, si bien se ha demostrado que los cannabinoides ejercen un efecto antinociceptivo en pacientes con dolor nociceptivo crónico, éste se asocia con una ventana terapéutica estrecha y una importante variabilidad interindividual en la respuesta analgésica.

La mayoría de los ensayos clínicos que investigaron el dolor neuropático crónico y la espasticidad específicamente en pacientes con esclerosis múltiple hallaron un efecto significativo de los cannabinoides sobre la reducción, tanto del dolor como de la espasticidad, con efectos adversos moderados. De todos modos, la mayor parte de los efectos sobre la espasticidad fueron evaluados en forma subjetiva. Sólo un ensayo confirmó este resultado mediante una evaluación objetiva, por lo que se cuestiona la sensibilidad y validez de los instrumentos de medición objetivos para la espasticidad.

Otros estudios investigaron los efectos de los cannabinoides sobre el dolor neuropático crónico de diferente etiología. La mayor parte de éstos demostró un efecto significativo sobre el dolor neuropático central y periférico y, en algunos casos, la mejora de la espasticidad y de la calidad del sueño y la disminución de la hiperalgesia. Si bien se produjeron efectos adversos en forma regular y no puede definirse un límite en la dosis a partir de los resultados obtenidos, la información disponible sugiere que las desventajas son superadas por los efectos positivos en la mayoría de los casos.

Discusión

Aunque los efectos analgésicos y antihiperalgésicos de los cannabinoides han quedado claramente demostrados en modelos con animales, la función que cumplen en los seres humanos no es tan clara. La discrepancia de los resultados puede tener que ver con diferencias relacionadas con la especie. Los niveles de endocannabinoides son mayores en los seres humanos, lo cual probablemente los vuelva menos sensibles a los cannabinoides endógenos o exógenos.

Según los resultados obtenidos en la presente revisión, los cannabinoides no parecen reducir eficazmente el dolor agudo. Al respecto, se han observado efectos analgésicos débiles con dosis medias e incluso efectos hiperalgésicos con dosis más altas. Por el contrario, en estados de dolor crónico, 20 de 25 ensayos aleatorizados y controlados con placebo han demostrado una disminución significativa del dolor (15 en dolor neuropático y 5 en dolor nociceptivo). En cuanto a la espasticidad crónica, 10 de 14 ensayos aleatorizados y controlados con placebo han demostrado mejorías significativas, al menos a nivel subjetivo.

Si bien entre el 70% y el 80% de los ensayos controlados obtuvieron efectos beneficiosos sobre el dolor y la espasticidad, ninguno de los estudios que comparó cannabinoides con opioides débiles u otros compuestos (como difenhidramina, codeína o amitriptilina) pudo demostrar una superioridad por parte de los primeros. De todos modos, los pacientes con cuadros de dolor neuropático crónico de larga duración, espasticidad dolorosa o trastornos de dolor central, como la fibromialgia, se beneficiarían especialmente con el uso de los cannabinoides.

Los efectos adversos leves como sedación, mareos, deterioro cognitivo, ansiedad y sequedad de boca son frecuentes y aumentan con la dosis. Sin embargo, pueden aparecer efectos más graves, como psicosis aguda y síncope vasovagal. El resto de los efectos adversos se asocia con la vía de administración. Se requieren más de 10 mg de delta-9-THC para lograr una reducción significativa del dolor y la espasticidad, pero se observan efectos adversos considerables con dosis de 15 mg, lo cual indica la estrecha ventana terapéutica del fármaco. Se han implementado diferentes estrategias para aumentar el intervalo terapéutico (como el cambio en la vía de administración o el uso de terapias combinadas), mientras que otras se encuentran en etapa de experimentación.

vConclusión

Los cannabinoides son eficaces para el tratamiento del dolor crónico, principalmente en el caso del dolor neuropático y la espasticidad dolorosa, y sobre todo en pacientes con respuesta poco satisfactoria a otros tratamientos y escasa adaptación al estrés. Un extracto medicinal de cannabis en aerosol ha sido aprobado en varios países para el alivio sintomático del dolor neuropático central asociado con esclerosis múltiple, aunque su uso se ha extendido al dolor de difícil tratamiento por cáncer. De todos modos, aún son necesarios estudios clínicos que evalúen la eficacia comparativa y la seguridad de los cannabinoides, y que permitan establecer con mayor certeza la relación entre los beneficios y los daños potenciales.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor