Los Cisteinil Leucotrienos Son Mediadores Importantes en el Remodelado Bronquial de los Pacientes con Asma

• AUTOR : Jeffery P
• TITULO ORIGINAL : The Roles of Leukotrienes and the Efects of Leukotriene Receptor Antagonists in the Inflammatory Response and Remodelling of Allergic Asthma
• CITA : Clinical and Experimental Allergy Reviews 1(2):148-153, 2001
• MICRO : Los cisteinil leucotrienos inducen obstrucción e hiperreactividad bronquial, aumentan la permeabilidad vascular y estimulan la producción excesiva de moco. También tendrían una participación decisiva en el remodelado bronquial, secundario a la estimulación antigénica repetida. Los antagonistas de los receptores de leucotrienos se asocian con beneficios notorios en los pacientes asmáticos.

Introducción

Los cisteinil leucotrienos (C-LT: LTC4, LTD4 y LTE4) tienen un papel importante en la inflamación de la vía aérea de los pacientes con asma. De hecho, estas moléculas inducen obstrucción e hiperreactividad bronquial, aumento de la permeabilidad vascular y secreción excesiva de moco. Además, participan en el proceso del remodelado crónico que caracteriza al asma.

Los estudios con los fármacos que inhiben a los leucotrienos (LT) -inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-LO) y antagonistas de los receptores de los C-LT (ARLT)- confirmaron la participación de estos mediadores en la inflamación de la vía aérea en los enfermos asmáticos.

La inflamación, señalan los autores, es una respuesta de defensa normal del hospedero que permite la cicatrización tisular. Durante el proceso hay un remodelado transitorio. La remodelación consiste en cambios en el tamaño, en la masa y en el número de los componentes tisulares estructurales en reacción con el daño tisular o la inflamación. El remodelado agudo es un proceso normal, ya que no compromete la función del órgano; por el contrario, el remodelado crónico -tal como ocurre en el asma, en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en la alveolitis fibrosante- es patológico y compromete la función respiratoria.

Inflamación y expresión clínica del asma

La posibilidad de obtener muestras de la mucosa bronquial mediante endoscopia y el lavado broncoalveolar (LBA) confirmaron que el asma, inclusive en las formas leves, se asocia con inflamación crónica de la vía aérea tanto de gran calibre como de pequeño calibre. Posiblemente, señalan los autores, la inflamación sea responsable de la hiperreactividad bronquial.

En los pacientes con asma alérgica, la inhalación de alérgenos induce exacerbaciones agudas de la inflamación subyacente crónica, caracterizadas por un aumento de los síntomas y de los trastornos funcionales. Los enfermos con asma de larga evolución, dependiente o resistente a los corticoides, pueden presentar obstrucción irreversible del flujo de aire.

Inflamación y remodelado

La inflamación crónica y el remodelado patológico son hallazgos característicos del asma. En la enfermedad alérgica, leve y estable, la pérdida del epitelio se asocia en forma directa con la hiperreactividad bronquial a la metacolina. El engrosamiento de la membrana basal reticular y la inflamación de la mucosa que involucra células cebadas, linfocitos T colaboradores y eosinófilos activados ocurren precozmente. En los enfermos con asma alérgica hay una mayor producción y liberación de interleuquina (IL) 4 y de IL-5. Por su parte, los eosinófilos, las células cebadas, los monocitos, los macrófagos y los basófilos sintetizan y liberan LT.

En cambio, en el asma crónica grave con escasa respuesta a los corticoides, el patrón inflamatorio es diferente: los neutrófilos superan a los eosinófilos y hay mayor depósito de colágeno y neovascularización. El asma fatal se caracteriza por la pérdida del epitelio de superficie, el engrosamiento de la membrana basal, el edema de la mucosa, la inflamación eosinofílica y linfocítica y el engrosamiento del músculo liso. En los pacientes que fallecen súbitamente se suelen observar grandes cantidades de neutrófilos; por el contrario, en la enfermedad avanzada hay más eosinófilos que neutrófilos. Actualmente se acepta que el remodelado patológico es secundario a la inflamación crónica y que origina la declinación de la función pulmonar.

LT

El papel del LTB4 en el asma se conoce menos a pesar de que está presente en las células del LBA. En el pulmón de los seres humanos, el LTB4 es un fuerte factor quimiotáctico para los neutrófilos; dichas células podrían tener un papel fundamental en el asma grave, en el asma fatal y en el asma nocturna.

Los C-LT están presentes en el LBA de los sujetos con asma. Después de la prueba de provocación con alérgenos o con aspirina se detectan C-LT en el LBA o en la orina (LTE4); los mediadores persisten varias semanas después de la respuesta aguda. Los estudios de provocación alergénica revelaron un aumento significativo de los niveles de C-LT en el esputo inducido; el aumento se correlaciona con la cantidad de eosinófilos en el esputo. En cambio, no se observan cambios significativos en los niveles de la prostaglandina (PG) D2 o de la PGE2. Los hallazgos en conjunto sugieren que los eosinófilos representan una fuente importante de C-LT en los enfermos con asma. Los C-LT inducen el reclutamiento de los eosinófilos, fragilidad epitelial, secreción excesiva de moco y contracción del músculo liso de la vía aérea.

Los C-LT aumentan la permeabilidad vascular y motivan la salida de los eosinófilos desde los vasos. El LTE4 tiene una acción prolongada; dado que los eosinófilos en los tejidos liberan más C-LT, la respuesta alérgica se amplifica. Se estima que la acumulación de eosinófilos tiene un papel importante en el incremento de la fragilidad epitelial y en la pérdida de las células epiteliales, características del asma.

Los C-LT inducen la producción de moco viscoso que bloquea las vías aéreas (un hallazgo patognomónico en los enfermos que fallecen por un ataque agudo de asma) y son fuertes broncoconstrictores.

Si bien la obstrucción bronquial es un fenómeno reversible a corto plazo, en el asma grave hay un aumento de la masa muscular bronquial, como consecuencia de la hiperplasia, de la hipertrofia, de la desdiferenciación y de la migración celular.

Los hallazgos de los estudios en animales e in vitro indican que los C-LT contribuyen al agrandamiento de la masa muscular al estimular la proliferación de las células de músculo liso. Por su parte, los trabajos con microscopia electrónica revelaron que en la fase tardía de la respuesta alérgica, las células musculares se tornan móviles y contráctiles y adoptan un fenotipo similar al de los miofibroblastos. Es posible que estas células transformadas se movilicen hacia el epitelio superficial y formen nuevos haces musculares, un proceso similar al que se observa en la inflamación y en el remodelado de las placas de ateroma. Todavía no se conocen los efectos de los C-LT en estos cambios ni la acción de los ARLT en este sentido.

Receptores de los C-LT y ARLT

Los C-LT actúan mediante la interacción con receptores específicos acoplados a proteínas G. Recientemente se identificaron ARLT1 en las células de músculo liso bronquial, en los eosinófilos de sangre periférica, en monocitos y macrófagos, en los linfocitos B y en las células CD34+ pregranulocíticas. La identificación de las células que expresan a los ARLT1 en el asma coincide con las funciones biológicas de dichos mediadores. El segundo tipo de receptores -ARLT2- se expresa sobre todo en los vasos de los pulmones.

Los nuevos ARLT -montelukast, zafirlukast y pranlukast- son agentes de segunda generación, muy selectivos y aptos para uso por vía oral. Los estudios in vivo e in vitro sugirieron que el bloqueo de los receptores de los C-LT se asocia con una reducción de la permeabilidad vascular en la vía aérea, del reclutamiento de los eosinófilos y de la proliferación de las células de músculo liso bronquial, atribuibles a la exposición repetida a alérgenos. Los resultados observados en la clínica con los ARLT confirmaron el papel de los C-LT en la patogenia del asma.

Los ARLT reducen la eosinofilia en sangre, esputo y muestras bronquiales de los enfermos con asma leve a moderada. La administración de montelukast en los adultos o en los niños con asma crónica se asocia con una reducción importante del número de eosinófilos en la sangre y con mejoría de los síntomas; el efecto es equivalente al que se logra con la beclometasona. Más aún, el uso simultáneo de montelukast más beclometasona tiene un efecto aditivo, con una supresión casi completa de la eosinofilia sanguínea y con un mejor control de la enfermedad. Este hallazgo sugiere que los corticoides no inhiben la actividad de los C-LT.

En un estudio en enfermos con asma, los ARLT atenuaron el reclutamiento celular en los pulmones y la eosinofilia en el esputo. Más aún, en los trabajos experimentales pruebas de provocación antigénica pulmonar segmentaria en pacientes con asma alérgica, el pretratamiento con zafirlukast redujo sustancialmente la infiltración de linfocitos y de basófilos en el LBA como también la liberación de superóxidos por los macrófagos alveolares; los eosinófilos y los macrófagos también tendieron a descender. Igualmente, el pretratamiento con zileutón -un inhibidor de la 5-LO- antes de la prueba de provocación alergénica se acompaña de una reducción del número de eosinófilos y neutrófilos en el LBA.

Los ARLT atenúan la inflamación asmática crónica; en una investigación en enfermos con asma tratados con pranlukast o placebo durante 4 semanas, el estudio inmunohistológico reveló una reducción de la cantidad de eosinófilos, de células cebadas y de linfocitos T en el tejido pulmonar; los síntomas mejoraron considerablemente con el tratamiento. Otro estudio con montelukast confirmó estos efectos y, en otro trabajo, este fármaco se asoció con una reducción de la cantidad de eosinófilos y de la concentración de LT en el lavado nasal de los niños con asma.

La inhibición de los C-LT también suprime la respuesta alérgica precoz, secundaria a la contracción del músculo liso. Por ejemplo, en una investigación en pacientes con asma leve sometidos a una prueba de provocación alergénica, el pretratamiento con montelukast atenuó la respuesta tanto precoz como tardía. El efecto, añaden los autores, no sería atribuible a la broncodilatación directa ya que los parámetros funcionales respiratorios no se modificaron; en cambio, podrían reflejar la supresión de la contracción del músculo liso, asociada con la liberación de los C-LT durante la respuesta inflamatoria.

Los pacientes con asma tienen una mayor concentración de óxido nítrico en el aire exhalado, un marcador de la inflamación de la vía aérea. El tratamiento con montelukast reduce considerablemente los niveles del óxido nítrico de manera tal que los C-LT podrían tener cierta participación en este efecto.

Las células mononucleares de los enfermos con asma responden a la estimulación alergénica con la secreción de C-LT y con una mayor expresión de ARN mensajero de la IL-5, una citoquina que activa a los eosinófilos. Ambos efectos son inhibidos por el montelukast. Las células cebadas, los linfocitos y el factor estimulante del crecimiento de colonias de granulocitos y macrófagos inducen la supervivencia de los eosinófilos; la incubación de los eosinófilos con diversos antileucotrienos se asocia con un aumento de la apoptosis. Los efectos mencionados de los C-LT seguramente participan en el remodelado estructural de la vía aérea durante la inflamación crónica.

Conclusiones

El antagonismo de los C-LT es un abordaje lógico para el tratamiento del asma bronquial. Los ARLT bloquean la respuesta alérgica aguda y los síntomas asmáticos. Posiblemente, los ARLT modifiquen la historia natural de la enfermedad al inhibir diversos factores involucrados en el remodelado tisular que ocurre en respuesta a la estimulación alergénica repetida y que sería responsable del deterioro de la función pulmonar, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología