Los Corticoides y los Inhibidores Tópicos de la Calcineurina Representan las Principales Estrategias de Tratamiento de la Dermatitis Atópica

• AUTOR: Spergel J
• TITULO ORIGINAL: Immunology and Treatment of Atopic Dermatitis
• CITA: American Journal of Clinical Dermatology 9(4):233-244, 2008

Introducción

Entre el 10% y 20% de los niños y entre el 1% y 3% de los adultos presentan dermatitis atópica (DA), una enfermedad inflamatoria crónica de la piel caracterizada por remisiones y exacerbaciones. La DA se asocia con un compromiso sustancial de la calidad de vida. Los estudios epidemiológicos han sugerido que la DA se vincula con la aparición de alergia alimentaria, rinitis alérgica y asma. Más aún, es posible que las intervenciones destinadas a modificar la gravedad de la DA retrasen la aparición de otros trastornos atópicos.

Trastornos biológicos en la DA

Clásicamente, la DA se definió como intrínseca o no alérgica (20% al 30% de los casos) y extrínseca o alérgica (en el 70% al 80% de los enfermos). Sin embargo, los estudios más recientes sugieren que la DA intrínseca no sería un fenotipo distinto sino la forma precoz de la DA extrínseca. En la DA participa una compleja interacción entre el ambiente, los genes, la disfunción de la barrera cutánea y los trastornos inmunitarios locales y sistémicos.

La exposición ambiental a ciertos alérgenos influye en la regulación del sistema inmunitario en los primeros años de vida. Asimismo, los defectos en la barrera cutánea -determinados genéticamente- serían esenciales en la aparición de la DA. Aunque todavía no se sabe si el compromiso cutáneo es causa o consecuencia de la enfermedad, existen fuertes indicios de que el trastorno de la función normal de barrera de la piel desencadenaría la inflamación que caracteriza a la DA

El estrato córneo de la piel sana impide la penetración de sustancias irritantes, alérgenos y microbios. Los desmosomas mantienen la estructura normal de la piel y la integridad de éstos, a su vez, depende del equilibrio delicado entre las proteasas y sus inhibidores. En condiciones normales, el espesor del estrato córneo se mantiene estable por la descamación constante. En cambio, en los pacientes con DA hay fragmentación de los desmosomas y adelgazamiento de la piel de manera tal que se torna más susceptible a los agentes externos. Los trastornos en la matriz lipídica (menor contenido de ceramidas) también participan en la etiopatogenia de la DA. Ciertas interleucinas (IL), entre ellas la IL-4 y la IL-13, también contribuyen en la ruptura de la barrera cutánea al reducir la expresión de la filagrina. La infección por Staphylococcus aureus exacerba la inflamación crónica.

Disfunción inmunitaria

La disfunción inmunitaria tiene un papel decisivo en la etiopatogenia de la DA. La fase aguda de la enfermedad se caracteriza por la presencia de citoquinas correspondientes a un patrón colaborador (T_h)2, mientras que en la DA crónica prevalecen las respuestas T_h1 y la participación de las células regulatorias. La piel sana de los enfermos con DA muestra un aumento de las células T_h2 que expresan ARN mensajero de la IL-4, en comparación con la piel de los sujetos normales. Además, en la piel de las lesiones agudas hay un incremento sustancial de células que expresan IL-4, IL-5 e IL-13, mientras que el número de células con expresión del interferón (IFN) gamma se encuentra reducido. Tanto la IL-4 como la IL-13, recuerda el autor, estimulan la secreción de IgE por los linfocitos B, inducen la expresión de moléculas de adhesión involucradas en la infiltración eosinofílica y disminuyen la actividad de las células T_h1. La IL-5 es crucial en la maduración y supervivencia de los eosinófilos. El IFN-gamma, por el contrario, inhibe la síntesis de IgE, la proliferación de células T_h2 y la expresión de receptores para la IL-4 en las células T. Las lesiones de la DA crónica se caracterizan por un aumento de las células de Langerhans y de las células dendríticas con expresión de IgE en la epidermis y de macrófagos en la dermis. Aunque los eosinófilos, las células T y las células que expresan IL-4 e IL-13 persisten en las lesiones crónicas, su número es significativamente menor respecto del que se observa en las lesiones agudas. Por el contrario, la cantidad de células con expresión de IL-5, IL-12, IFN-gamma y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos es mayor.

Las células regulatorias T (Treg) también son importantes en la patogenia de la DA. Estas células ejercen una función supresora y pueden tener un fenotipo T_h1 o T_h2. Los linfocitos Treg tienen un papel crucial en la modulación de las reacciones alérgicas, esencialmente mediante la secreción de IL-10 y de factor transformante de crecimiento beta. Estas células estarían reducidas en la piel de los pacientes con DA.

La disminución de las células natural killer y la menor producción de péptidos antimicrobianos serían otros factores que intervienen en la DA.

Tratamiento de la DA

La educación del enfermo y las medidas generales de higiene son fundamentales para evitar las exacerbaciones de la DA. Los desencadenantes deben eliminarse pero, añade el autor, la evitación de la exposición a algunos alérgenos no siempre es posible. La hidratación adecuada de la piel es esencial.

Tratamiento farmacológico de la DA

Corticoides tópicos

Los corticoesteroides ejercen funciones antiinflamatorias e inmunosupresoras a través de la unión a receptores específicos en el citoplasma celular. El complejo migra al núcleo de la célula para unirse a un elemento de respuesta a los glucocorticoides, en el ADN, fenómeno que se asocia con modificaciones importantes en la expresión de numerosos factores de transcripción, como por ejemplo del factor nuclear NF-kappaB. La síntesis de citoquinas proinflamatorias se reduce sustancialmente con el tratamiento con corticoesteroides. Además, estos agentes aceleran la apoptosis de los eosinófilos y los linfocitos T, suprimen la función de las células endoteliales, reducen el edema de la dermis, la dilatación capilar y la permeabilidad vascular.

Los corticoides tópicos representan la primera línea de terapia en la DA moderada a grave. Según la gravedad de la enfermedad y la localización, se eligen corticoesteroides de potencia baja, intermedia o alta. Estos últimos se asocian con efectos adversos importantes, entre ellos atrofia de la piel, estrías, telangiectasias, acné y rosácea y dermatitis perioral, de manera que su uso prolongado debe evitarse. Ocasionalmente también pueden inducir efectos adversos sistémicos.

Inhibidores tópicos de la calcineurina

Son agentes inmunomoduladores que tienen una gran afinidad por los receptores de la macrofilina 12. El resultado final es la inhibición de la calcineurina, una fosfatasa dependiente del calcio necesaria para la activación del factor nuclear de los linfocitos T activados. Estos agentes bloquean la cascada de eventos inflamatorios y evitan la expresión de citoquinas proinflamatorias. Actualmente, se dispone de dos fármacos, el tacrolimus al 0.03% y al 0.1% y el pimecrolimus al 1%. Aunque comparten algunos efectos de clase, cada uno de estos agentes se caracteriza por un perfil farmacológico propio.

Los inhibidores de la calcineurina se utilizan en la terapia a corto plazo de la DA, en adultos y en niños de más de 2 años cuando no se obtuvo una respuesta adecuada a los tratamientos de primera línea. El pimecrolimus fue eficaz y seguro en niños de 3 meses o más con DA y, en pacientes particulares, el fármaco puede utilizarse ante los primeros indicios de una exacerbación para evitar la progresión. El ardor y el prurito son los efectos adversos más comunes en relación con los inhibidores de la calcineurina. A diferencia de los corticoides tópicos, los inhibidores de la calcineurina se absorben muy poco por lo que los efectos adversos sistémicos son muy infrecuentes. En los últimos años surgió preocupación por la posibilidad de que estos fármacos incrementaran el riesgo de aparición de neoplasias (de la piel y linfomas) y en general se acepta que la seguridad de estos productos a largo plazo todavía no se conoce.

Tratamientos combinados

La combinación de fármacos puede asociarse con un efecto aditivo o sinérgico y permitiría reducir la dosis de cada uno de ellos, con lo cual disminuyen los efectos adversos. El uso alternado de corticoides tópicos y de inhibidores tópicos de la calcineurina permite controlar la inflamación en diversos puntos. Además, por ejemplo el uso combinado de valerato de betametasona y tacrolimus o pimecrolimus se asocia con una mayor penetración de ambos agentes. Aunque sólo se realizaron unos pocos estudios clínicos con esta modalidad, los resultados -en algunos de los trabajos- han sido muy alentadores. Esta opción de tratamiento es recomendada por las normativas del International Consensus Conference on Atopic Dermatitis (ICCAD II) que establece el uso de los inhibidores tópicos de la calcineurina para el mantenimiento a largo plazo y la utilización intermitente de corticoesteroides tópicos en las exacerbaciones agudas.

Opciones futuras

Aunque la disfunción de las células T se considera crucial en la etiopatogenia de la DA, los trastornos intrínsecos de los queratinocitos y del estrato córneo de la piel son alteraciones que sin duda contribuyen en la aparición de las lesiones. Estos últimos representan posibles blancos terapéuticos. La modulación de diversas citoquinas (anticuerpos monoclonales contra la IL-5 e inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa) son otras posibilidades de tratamiento.

Conclusión

La DA es una enfermedad en la cual participan múltiples factores, entre ellos, la susceptibilidad genética, la ruptura o disfunción de la barrera cutánea y el desequilibrio inmunitario. Los corticoides tópicos y los inhibidores de la calcineurina representan los tratamientos actuales de primera línea. Es de esperar que en el futuro se disponga de otras opciones que se asocien con un mejor perfil de seguridad a largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología