Los Disruptores Endocrinos Tienen Efectos Variables en la Gesteroidogénesis Suprarrenal de Esteroides

• AUTOR : Ziolkowska A, Belloni AS, Malendowicz LK y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Endocrine Disruptors and Rat Adrenocortical Function: Studies on Freshly Dispersed and Cultured Cells
• CITA : International Journal of Molecular Medicine 18(6):1165-1168, Dic 2006
• MICRO : Los efectos de los desorganizadores endocrinos en la esteroidogénesis suprarrenal de esteroides varían de acuerdo no sólo a su naturaleza química sino también a la dosis y a la duración de la exposición de las células a estos agentes.

Introducción

Los desorganizadores endocrinos (DE) son sustancias químicas tanto naturales como sintéticas que ejercen efectos deletéreos en un organismo y su progenie, y actúan a través del sistema endocrino. Los DE más conocidos son los que tienen actividad estrogénica. Las glándulas suprarrenales son muy sensibles a los estrógenos, aunque las estrategias actuales de evaluación in vitro para determinar los efectos de los DE han omitido a estas glándulas con relación a la esteroidogénesis y al crecimiento.

Los autores investigaron los efectos directos de algunos DE: resveratrol, difenilpropano (bisfenol-A, BSP), benzofenona-3 (eusolex-4360, BP3) y silimarina, en células adrenocorticales frescas dispersas y cultivadas de rata.

Materiales y métodos

Se utilizaron ratas Wistar adultas hembras (130-140 g de peso), mantenidas en un ciclo de 14:10 horas día-noche a 23º C, con una dieta estándar y agua corriente ad libitum. Las ratas fueron decapitadas y se les extrajeron sus glándulas suprarrenales. Se separó la zona glomerular de dichas glándulas y se eliminó el tejido medular cromafín. Se obtuvieron células dispersas de la zona fasciculada y de la zona reticular por digestión secuencial con colagenasa-I y por desagregación mecánica. Estas células, de 8 ratas, se agruparon para formar una suspensión celular única y se utilizaron para cada experimento de incubación suspensiones de 6 células. Se cuantificaron las células y se incubaron con los DE en presencia o ausencia de hormona adrenocorticotrófica (ACTH). Las células fueron cultivadas por 96 horas y el cuarto día de incubación se mantuvieron por 24 horas con los DE, con ACTH o con ambos. Se midió la concentración de corticosterona en la incubación o en el medio de cultivo por RIA. También se calculó la tasa de proliferación de las células adrenocorticales.

Resultados

Efectos agudos de los DE

Dentro de los 120 minutos de cultivo, tanto el resveratrol como el BP3, aunque no los demás DE, estimularon la producción basal de corticosterona por las células adrenocorticales dispersas, y tanto el resveratrol como el BSP, pero no los demás DE, mejoraron la estimulación de las células por la ACTH.

Efectos crónicos de los DE

La exposición durante 24 horas al resveratrol y al BP3 aumentó la secreción basal de corticosterona por las células adrenocorticales cultivadas; el BSP fue ineficaz, mientras que la silimarina disminuyó la secreción basal de corticosterona por estas células. El resveratrol, a diferencia de los otros DE, también mejoró la secreción de corticosterona estimulada por la ACTH. La ACTH disminuyó la actividad proliferativa de las células adrenocorticales cultivadas. Ninguno de los DE evaluados afectó el crecimiento de estas células.

Discusión

Los resultados de este estudio son conflictivos, según sus autores, con relación a los pocos hallazgos anteriores acerca de los efectos de los DE sobre las glándulas suprarrenales. En resumen: 1) la secreción de corticosterona basal aumentó por la exposición aguda y crónica al resveratrol y al BP3; 2) la respuesta de corticosterona estimulada por la ACTH fue mejorada por la exposición aguda y crónica al resveratrol y por la exposición crónica al BSP, y fue inhibida por la exposición crónica a la silimarina; y 3) los DE no alteraron la actividad proliferativa de las células cultivadas.

El fitoestrógeno resveratrol, con actividad moduladora del receptor de estrógenos selectiva, ha sido señalado como inhibidor de la actividad de la citocromo P450 c21- hidroxilasa y de la liberación de corticosterona estimulada por la ACTH de células adrenocorticales cultivadas de rata. Los hallazgos de los autores están en desacuerdo con estas afirmaciones, ya que mostraron que el resveratrol es el secretagogo adrenocortical más importante in vitro. Sin embargo, otros autores utilizaron células adrenocorticales de ratas mantenidas con una dieta normal o con resveratrol por 12 semanas. Las células cultivadas fueron expuestas por 48 horas a una concentración de resveratrol 2 veces superior a la concentración máxima utilizada en este trabajo. Aunque el resveratrol ha sido señalado como inhibidor del crecimiento de una línea celular MCF-7 derivada de cáncer de mama, los experimentos in vivo no mostraron efecto alguno de los DE en la actividad mitótica de las glándulas suprarrenales en regeneración. Los hallazgos actuales de los autores estuvieron de acuerdo con esto.

El BP3 es un absorbente de rayos ultravioletas que tiene relación estructural con las hormonas esteroideas. Diversos estudios previos in vivo mostraron ausencia de efectos del BP3 en los niveles de corticosterona en sangre en ratas con adrenales en regeneración. Esta observación contrasta con los hallazgos de los autores que indican una acción secretagoga adrenocortical neta de este DE. En otros estudios se halló que el BP3 aumentó la actividad proliferativa de adrenales en regeneración de ratas, de células MCF-7 y de células madre mesenquimatosas derivadas de cultivos de médula ósea. En este estudio, sin embargo, el BP3 no mostró efecto in vitro en células adrenocorticales cultivadas.

El BSP y los alquifenoles poseen actividad estrogénica. Los estudios in vivo no encontraron efectos del BSP en el crecimiento y la secreción de la corteza adrenal en ratas. Estos resultados están parcialmente en desacuerdo con los hallazgos de este estudio, ya que se encontró una acción de estimulación aguda menor de bajas concentraciones de BSP en la secreción de corticosterona en presencia de la ACTH.

El flavonoide vegetal silimarina ha mostrado efectos similares a los estrógenos en la metáfisis del fémur de ratas ovariectomizadas, aunque in vivo no se encontraron efectos de este DE en las adrenales de ratas. Este estudio mostró que la exposición prolongada a silimarina disminuyó la producción basal de corticosterona de células adrenocorticales cultivadas de ratas, lo que sugeriría un efecto tóxico de la silimarina independiente de su actividad moduladora de estrógenos.

En conclusión, existen efectos directos variables de los DE sobre la esteroidogénesis suprarrenal. Esta variabilidad parecería depender no sólo de la naturaleza química del DE, sino también de su concentración y de la duración de la exposición, factores clave que deben ser tomados en consideración en los estudios sobre el efecto de los DE en la corteza suprarrenal.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología