Los Efectos Adversos Asociados con los Hipoglucemiantes Orales Pueden Inducir Modificaciones en la Terapia

• AUTOR: Asche CV, McAdam-Marx C, Plauschinat CA y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Association between Oral Antidiabetic Use, Adverse Events and Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes
• CITA: Diabetes, Obesity and Metabolism 10(8):638-645, Ago 2008

 

Introducción

En los pacientes con diabetes tipo 2, los hipoglucemiantes orales (HO) representan un pilar terapéutico primordial ya que contribuyen al mantenimiento del control metabólico. Estos agentes se agrupan en seis categorías: sulfonilureas (SU), biguanidas, tiazolidindionas (TZD), inhibidores de la alfa glucosidasa, otros secretagogos (no SU) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV. La metformina, las SU y las TZD son los fármacos que más se utilizan en estos pacientes.

Cada uno de estos agentes actúa por mecanismos diferentes; por ejemplo, las SU aumentan la liberación de insulina, la metformina reduce la producción hepática de glucosa y las TZD incrementan la captación periférica de glucosa. Aunque el control metabólico que se obtiene con los diferentes fármacos es similar, el perfil de efectos adversos es bastante característico para cada clase de drogas. De hecho, el aumento del peso y la hipoglucemia son las manifestaciones adversas más comunes en relación con el uso de las SU; el incremento ponderal y los edemas periféricos son frecuentes en los enfermos tratados con TZD, mientras que la metformina comúnmente se acompaña de efectos adversos gastrointestinales. Por lo tanto, el perfil de seguridad es un aspecto de particular importancia cuando se selecciona un fármaco HO para un determinado paciente. No obstante, debido a que un porcentaje considerable de enfermos no alcanza el control metabólico esperado, el cambio de medicación en el transcurso del primer año de tratamiento es un hecho habitual. Los efectos adversos han sido muy bien estudiados en numerosos trabajos clínicos, pero el panorama real en la práctica diaria se conoce poco.

En este estudio, los autores tuvieron dos objetivos primarios: cuantificar los efectos adversos asociados con el uso de la metformina, las SU y TZD en el contexto de la medicina asistencial y analizar la relación entre los efectos adversos y el patrón terapéutico y de respuesta metabólica (en función de los niveles de hemoglobina glicosilada [HbA_1c]) en pacientes con diabetes tipo 2 que no habían recibido HO con anterioridad.

Diseño de la investigación y métodos

Se utilizaron los datos provenientes de un registro médico electrónico aportados por más de 20 000 profesionales de 49 estados de los EE.UU. que asisten a alrededor de 30 millones de enfermos. Un subgrupo de más de 5 000 prestadores brinda información al Medical Quality Improvement Consortium (MQIC). En este estudio se utilizaron datos del registro desde 1996 hasta 2005, acerca de unos 3.5 millones de pacientes.

Se evaluaron de manera retrospectiva los enfermos de 18 años o más con diagnóstico de diabetes tipo 2 según la Clasificación Internacional de Enfermedades. Sólo se incluyeron los pacientes tratados con metformina, con SU o con TZD ya que más del 90% de los sujetos con diabetes tipo 2 recibe alguno de estos tres HO.

Los participantes fueron evaluados durante los 395 días posteriores al inicio del tratamiento con HO. Los pacientes debían tener al menos dos evaluaciones de HbA_1c en los 90 días previos o en los 30 días que siguieron a la fecha índice (momento en el que se comenzó el tratamiento). Entre los parámetros de evaluación se consideraron los efectos adversos y las modificaciones en el tratamiento. Se tuvieron en cuenta las manifestaciones secundarias específicas para cada uno de los fármacos: diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, dispepsia y acidosis láctica en el caso de la metformina; hipoglucemia, aumento ponderal de 4.5 kg o más, mareos y cefaleas en relación con el uso de las SU, e hipoglucemia, incremento del peso, insuficiencia cardíaca, edemas y elevación de los niveles de enzimas hepáticas en el caso de las TZD. Debido a que muchos de estos síntomas son frecuentes en los pacientes con diabetes, el antecedente antes del tratamiento también se tuvo en cuenta. Se consideró el cambio en la terapia o el agregado de otro fármaco, habitualmente en asociación con la reducción de la dosis del primero. Otras variables analizadas incluyeron la edad, el sexo, el índice de masa corporal (IMC) basal, el uso de insulina, los niveles iniciales de HbA_1c, las enfermedades concomitantes y el uso de fármacos que inducen el mismo patrón de toxicidad que los HO, antes del inicio del tratamiento con estos últimos.

Resultados

La muestra de estudio estuvo integrada por 14 512 sujetos que cumplieron los requisitos para la inclusión en el estudio. La edad promedio de la cohorte fue de 60.8 años, el 52.9% era de sexo femenino y el 9.8% recibía tratamiento con insulina. La concentración basal de HbA_1c fue de 7.9% y el 54.5% de los pacientes evaluados eran obesos (IMC superior a los 30 kg/m²). Las características demográficas al inicio (con excepción de los niveles de HbA_1c) fueron diferentes en los pacientes tratados con cada uno de los fármacos considerados.

La distribución de los pacientes con efectos adversos difirió por grupo terapéutico (p < 0.001): el 8.6%, 15.9% y 19.8% de los sujetos tratados con metformina, SU o TZD, respectivamente, presentaron efectos colaterales. En el primer grupo, el dolor abdominal fue la manifestación adversa más común (4.3% de los casos), mientras que el aumento del peso (de 4.5 kg o más) fue el efecto adverso más frecuente en los pacientes que recibieron SU o TZD (12.5% y 16.6%, respectivamente). Otros efectos adversos bastante frecuentes fueron la dispepsia en los sujetos que recibieron metformina (3.1%), la hipoglucemia en los enfermos tratados con SU (3.0%) y los edemas periféricos en aquellos que recibieron TZD (5.3%).

En el modelo ajustado, los sujetos tratados con SU tuvieron el doble de riesgo (hazard ratio [HR] de 2.05; p < 0.001) y los enfermos que recibieron TZD, un riesgo 2.5 veces superior (HR de 2.56; p < 0.001) de presentar efectos adversos en comparación con los individuos tratados con metformina. Asimismo, el análisis de regresión señaló que los pacientes de 45 a 64 años tuvieron menos probabilidad de presentar efectos adversos, respecto de los enfermos de 18 a 44 años (p < 0.05); lo mismo ocurrió con los sujetos que habían recibido insulina al inicio del estudio (p = 0.02).

Los pacientes con úlcera gástrica (p = 0.01) y los individuos que recibían inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y de noradrenalina (p = 0.02) o ciertos analgésicos (p < 0.001) presentaron con mayor frecuencia efectos adversos asociados con el tratamiento con los HO.

Los porcentajes de HbA_1c descendieron significativamente en todos los enfermos; la disminución promedio ajustada por edad fue de 1.12% en los pacientes tratados con metformina, de 1.11% en los que recibieron SU y de 1.10% en los asignados a TZD. En los enfermos que presentaron efectos adversos, el descenso de la HbA_1c tendió a ser más importante; sin embargo, esta relación no fue estadísticamente significativa.

En los pacientes tratados con metformina y con SU, el patrón de HO estuvo muy influido por la aparición de efectos adversos, un fenómeno mucho menos notorio en los sujetos tratados con TZD. En los enfermos que recibieron metformina o SU que presentaron efectos adversos fue más frecuente el agregado de otro fármaco (odds ratio [OR] de 1.34 y de 1.37, respectivamente; p < 0.05) en comparación con los enfermos que no los manifestaron. El pasaje a otro tratamiento fue más frecuente en los pacientes que tuvieron efectos adversos asociados con el uso de metformina (OR de 1.91; p < 0.05) respecto de los que toleraron mejor la terapia. Los pacientes tratados con metformina que presentaron un efecto adverso tuvieron 91% más probabilidades de cambiar de terapia y 34% más de agregar otro fármaco, en comparación con los individuos sin efectos adversos. Los sujetos tratados con SU y con efectos adversos tuvieron 37% más probabilidades de recibir otro fármaco en combinación, mientras que en los sujetos que presentaron efectos adversos en el contexto del tratamiento con TZD, los cambios de la terapia no fueron más comunes que los observados en los pacientes sin efectos adversos.

Conclusiones

Una diferencia importante entre los tres grupos de pacientes fue el mayor uso de insulina entre los tratados con TZD; la concentración basal de HbA_1c, en cambio, fue semejante en todos los enfermos. El tratamiento con SU y con TZD se asoció más frecuentemente con efectos adversos, en comparación con la terapia con metformina. La incidencia de efectos adversos observada en este trabajo coincide con las cifras proporcionadas en el resto de la literatura. El aumento considerable del peso fue el efecto adverso más común en los pacientes tratados con TZD y con SU y aunque no es una manifestación frecuente en los sujetos que reciben metformina, el 9.8% de estos últimos también refirió un incremento de 4.5 kg o más, un fenómeno que confirma que el aumento del peso es un problema con todos los HO, tal vez porque los enfermos con diabetes tienen una mayor predisposición a presentar obesidad. Además, en estos pacientes es habitual el tratamiento simultáneo con fármacos que se asocian con el mismo efecto adverso, entre ellos, la insulina, algunos antidepresivos, anticolinérgicos y antipsicóticos atípicos.

El 4.3% y el 3.1% de los enfermos tratados con metformina presentaron dolor abdominal y dispepsia, respectivamente. Los edemas asociados con el uso de las TZD representan una preocupación más importante porque pueden indicar insuficiencia cardíaca de reciente comienzo o agravamiento de la insuficiencia previa. Otro efecto potencialmente grave es la hipoglucemia, sobre todo en asociación con el tratamiento con las SU (3% de los casos en la presente serie).

A juzgar por los valores de la HbA_1c, que mejoró en todos los casos, independientemente del perfil de toxicidad, la incidencia de eventos adversos no se asoció con la evolución del tratamiento. Sin embargo, este parámetro tuvo mayor variación en los individuos que presentaron efectos adversos. Una de las principales ventajas de la investigación tiene que ver con la aplicación de la información de una base nacional de datos, con lo cual fue posible evaluar la frecuencia de los efectos adversos en una cohorte amplia y geográficamente diversa de pacientes con diabetes tipo 2. A pesar de las limitaciones, el estudio pone de manifiesto que la incidencia de efectos adversos puede influir en la adhesión a la terapia y en la conducta que adopta el profesional (cambio de fármaco, agregado de otra droga o reducción de la dosis), un fenómeno que puede comprometer el control de la glucemia. La metformina, sin duda, debería ser el fármaco de elección por su mejor perfil de seguridad. Sin embargo, para lograr mejores resultados y evitar que los enfermos dejen de recibir este fármaco y pasen a ser tratados con otras alternativas terapéuticas, posiblemente sea necesario iniciar el tratamiento con dosis más bajas e incrementarlas gradualmente. La metformina, por su parte, puede asociarse con un incremento del peso y este punto debe ser tenido muy en cuenta.

En conclusión, los resultados de este estudio indican que los efectos adversos asociados con el uso de la metformina, las SU y las TZD no afectan el control metabólico. Sin embargo, este fenómeno habitualmente conduce al cambio de fármacos o al agregado de otras drogas, especialmente cuando los enfermos están en tratamiento con metformina o con SU, señalan finalmente los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Farmacología