Los Efectos Cardioprotectores de la Metformina y la Vildagliptina en Ratas Adultas con Insulinorresistencia Inducida por una Dieta Rica en Grasas

• AUTOR : Apaijal N, Pintana H, Chattipakorn N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Cardioprotective Effect of Metformin and Vildagliptin in Adlut Rats With Insulin Resistence Induced by a High-Fat Diet
• CITA : Endocrinology 153(8):3878-3885, 2012
• MICRO : Una dieta rica en grasas puede inducir resistencia a la insulina y ocasionar disfunción contráctil y mitocondrial a nivel cardíaco. Tanto la metformina como la vildagliptina parecen atenuar estas alteraciones.

Introducción

La ingesta de alimentos ricos en grasa animal es la principal causa de obesidad y puede conducir a la insulinorresistencia (IR). La IR es un estado en el cual se altera la función de los receptores de insulina y se caracteriza por hiperinsulinemia con valores normales de glucemia. Se demostró previamente una asociación entre la IR y la alteración de la función cardíaca. En las últimas décadas, varios fármacos que se utilizaron para mejorar la sensibilidad a la insulina (SI) causaron graves efectos adversos cardíacos. Por lo tanto, se requieren medicamentos que logren un control glucémico eficaz y que no produzcan efectos nocivos a nivel cardíaco para poder ser utilizados en los pacientes diabéticos.
La metformina (MTF) es un hipoglucemiante oral que ha sido utilizado por décadas. Para lograr disminuir los valores de glucemia, ejerce acción en diferentes niveles. La MTF mejora la SI, también incrementa la captación de glucosa en los tejidos periféricos e inhibe la producción hepática de glucosa. En ratas diabéticas, la MTF mejoró el desempeño cardíaco. Sumado a esto, en modelos en ratas con insuficiencia cardíaca, la MTF mejoró la respiración mitocondrial y aumentó la síntesis de ATP.
La vildagliptina (VDG) es un hipoglucemiante oral que inhibe la acción de la enzima dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP4), generando un aumento del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). El GLP-1, una incretina que se sintetiza en las células L del intestino, produce aumento en la secreción de insulina, disminuye la producción del glucagón y mejora la SI. En estudios clínicos y en investigaciones experimentales, el GLP-1 ejerce efectos cardiovasculares directos.
Se desconocen los efectos cardiovasculares tanto de la MTF como de la VDG en las ratas con IR inducida por dietas ricas en grasas (DRG).

Objetivo

En el presente estudio, los autores se propusieron investigar sobre los efectos cardiovasculares de la MTF y la VDG en ratas con IR inducida por una DRG. Estas ratas presentan una disminución en la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) y disfunción mitocondrial y cardíaca. Los investigadores plantearon la hipótesis de que la MTF y la VDG pueden mejorar la IR, preservar el equilibrio autonómico cardíaco, mejorar la función cardíaca y evitar la disfunción mitocondrial en las ratas con IR inducida por una DRG.

Materiales y métodos

Se utilizaron para la investigación ratas Wistar macho. Los animales fueron divididos en 2 grupos (con 24 ejemplares en cada grupo) asignados para recibir una dieta convencional (DC) o una DRG. La DC estaba compuesta por un 19.77% de grasa y la DRG contenía un 59.28% de grasa. Las ratas recibieron este tipo de alimentación por 12 semanas. A su vez, las ratas de cada grupo se subdividieron en 3 subgrupos de tratamiento (n = 8 por subgrupo). Los subgrupos recibieron uno de los siguientes tratamientos: 15 mg/kg de MTF 2 veces por día, 3 mg/kg de VDG 1 vez por día o solución salina (subgrupo control).
La determinación de glucemia y de colesterol total se realizó mediante un ensayo colorimétrico. Los niveles de insulina se midieron mediante ensayo ELISA. La IR se evaluó por medio del índice HOMA. Se determinaron los niveles de malondialdehído (MDA) con el uso de cromatografía líquida de alta resolución.
Para medir la frecuencia cardíaca (FC), se realizó un electrocardiograma. Se mantuvo a las ratas bajo sujeción para evitar su movimiento durante dicho procedimiento. Se determinó mediante el programa MATLAB el componente de alta frecuencia (AF; 0.6-3 Hz), que representa la actividad cardíaca parasimpática, y el componente de baja frecuencia (BF; 0.2 -0.6 Hz), que representa la actividad cardíaca simpática y la parasimpática. Se consideró a la relación BF/AF como un indicador del equilibrio entre el tono simpático y el parasimpático. Un aumento de la relación BF/AF (esto es una disminución de la VFC) indica un desequilibrio autonómico parasimpático.
Al finalizar el estudio, se extrajo el corazón de las ratas. El tejido miocárdico se utilizó para determinar los niveles cardíacos de MDA y la función mitocondrial cardíaca.

Resultados

Las características iniciales no difirieron entre los grupos en cuanto al peso corporal, la ingesta de alimentos, la glucemia o la insulinemia. Tampoco se halló diferencia entre los grupos con respecto al valor inicial del colesterol total, ni con el nivel plasmático del MDA.
Luego de 12 semanas, las ratas alimentadas con una DRG presentaron un aumento del peso y del nivel de colesterol total. También presentaron IR (puesta de manifiesto por un aumento de la insulinemia, sin un aumento de la glucemia) y un aumento en el índice HOMA. Los niveles plasmáticos del MDA (que es un indicador de estrés oxidativo) también se incrementaron en el grupo de ratas alimentadas con una DRG.
Entre las ratas alimentadas con una DC no se encontró diferencia entre los subgrupos luego de 21 días del tratamiento (ya sea con MTF, con VDG o con placebo) en cuanto a los parámetros metabólicos (peso corporal, ingesta de alimentos, grasa visceral, insulinemia, glucemia, nivel de colesterol total, valor plasmático de MDA, nivel cardíaco de MDA e índice HOMA).
En los animales que recibieron una DRG, el tratamiento tanto con MTF como con VDG disminuyó los niveles plasmáticos de insulina, de colesterol total, de MDA y la concentración cardíaca de MDA, en comparación con el subgrupo que recibió placebo. Sin embargo, la MTF y la VDG no modificaron el peso corporal, la ingesta de alimentos, la grasa visceral y la glucemia en comparación con el placebo.
La relación BF/AF no fue diferente entre los grupos al comienzo del estudio. El consumo de una DRG causó un incremento en la relación BF/AF que comenzó a las 8 semanas y fue muy diferente a la semana 12. En el grupo de ratas que recibieron una DRG, luego de 21 días del tratamiento con MTF y con VDG se observó una reducción significativa de la relación BF/AF en comparación con el subgrupo control. Aunque la MTF y la VDG pudieron disminuir la relación BF/AF, sólo la VDG pudo descender la relación hasta sus niveles iniciales.
En el momento inicial, los parámetros de función cardíaca (incluidos la FC, la presión de fin de sístole, la presión de fin de diástole, la velocidad máxima de ascenso de la presión intraventricular [dP/dt máxima], la velocidad mínima de ascenso de la presión intraventricular [dP/dt mínima] y el volumen sistólico) no fueron diferentes entre los subgrupos.
Entre las ratas que se alimentaron con una DRG, el subgrupo control presentó un aumento de la FC, de la presión de fin de diástole, de la dP/dt mínima y del volumen sistólico, en comparación con las ratas alimentadas con una DC. En las que recibieron tratamiento con MTF o con VDG se comprobó una disminución de la presión de fin de diástole y de la dP/dt mínima. También se demostró en dichos animales un aumento en la presión de fin de sístole, la dP/dt máxima y el volumen sistólico en comparación con las ratas del subgrupo que recibió placebo. Sin embargo, únicamente la VDG pudo restaurar la presión de fin de diástole, mientras que la MTF mejoró sólo parcialmente dicho parámetro. Asimismo, la VDG disminuyó la FC, mientras que la MTF no lo hizo.
En las ratas que recibieron una DC, los niveles de producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) no difirieron significativamente entre los subgrupos de tratamiento. El nivel de las ROS aumentó de modo significativo en las ratas alimentadas con una DRG que recibieron placebo. Tanto la MTF como el VDG disminuyeron los niveles de las ROS en comparación con los del subgrupo con placebo. La reducción en los niveles de las ROS en el subgrupo al que se le administró VDG fue mayor que la del subgrupo que recibió MTF. Asimismo, los niveles de las ROS en las ratas alimentadas con una DRG que recibieron VDG no fueron diferentes de los encontrados en los animales que recibieron una DC.
Las ratas del grupo alimentado con una DRG que recibieron placebo presentaron despolarización mitocondrial, en comparación con los animales alimentados con una DC. Tanto la MTF como el VDG atenuaron la despolarización de las mitocondrias a nivel cardíaco en las ratas alimentadas con DRG. Únicamente la VDG, pudo evitar totalmente la despolarización mitocondrial en las ratas que recibieron una DRG.
No se observó edema mitocondrial en ningún subgrupo de tratamiento en las ratas que recibieron una DC. Entre las ratas que se alimentaron con una DRG, las que recibieron placebo sí presentaron edema mitocondrial. Luego del tratamiento por 21 días con MTF o con VDG no se verificó edema mitocondrial en cualquiera de los subgrupos.

Discusión

La MTF y la VDG mejoraron los parámetros metabólicos de la IR y del estrés oxidativo causado por el consumo, a largo plazo, de una DRG. En segundo lugar, tanto la MTF como la VDG mejoraron el desequilibrio autonómico. Sin embargo, únicamente la VDG restauró la VFC hasta el nivel considerado normal. La MTF y la VDG atenuaron la disfunción de la contractilidad cardíaca producida por el consumo de una DRG. No obstante, sólo la VDG restableció completamente la función mitocondrial.
La MTF y la VDG mejoraron la IR, redujeron las concentraciones plasmáticas de la insulina, del colesterol total y el índice HOMA.
La IR también se asoció con un incremento en el estrés oxidativo (el MDA constituye uno de sus marcadores). En este estudio, los autores encontraron que los niveles, tanto cardíacos como plasmáticos de MDA, se incrementaron en las ratas alimentadas con una DRG. El tratamiento con MTF y con VDG pudo disminuir los niveles plasmáticos y cardíacos de MDA en las ratas con IR, lo cual indica el efecto antioxidante de estos fármacos.
Asimismo, mediante estudios previos en humanos y en animales, se asoció a la IR con la disminución en la VFC. En el presente ensayo, la MTF y la VDG mejoraron la VFC. La disminución en la insulinemia y en los niveles plasmáticos y cardíacos del MDA podría tener un papel importante en la protección contra el desequilibrio autonómico. Según refieren los autores, éste es el primer estudio en demostrar que el VDG tiene una eficacia mayor que la MTF en la prevención de la disminución de la VFC.
Una de las limitaciones de esta investigación es que las ratas fueron mantenidas bajo sujeción durante la realización del electrocardiograma, lo cual pudo haber afectado el control autonómico cardíaco. Sin embargo, como todos los animales estuvieron bajo las mismas condiciones, pudo compararse directamente el efecto tanto de la DRG como de la administración de MTF y de VDG.
En concordancia con lo hallado por otros investigadores, se observó tanto disfunción sistólica como diastólica, en las ratas alimentadas una DRG que recibieron placebo. Mediante el presente estudio se demostró que sólo la VDG pudo restaurar la presión de fin de diástole y lograr una disminución en la FC de las ratas alimentadas con una DRG.
La IR se asocia con una alteración de la función de las mitocondrias a nivel cardíaco que lleva a una disminución en la contractilidad miocárdica. El estrés oxidativo es un factor que causa disfunción mitocondrial. La disfunción mitocondrial cardíaca se caracteriza por un amento en la producción de ROS, despolarización de la membrana y edema mitocondrial. Tanto la MTF como la VDG atenuaron la disfunción mitocondrial producida por una DRG. La VDG evitó la producción de las ROS y fue más efectiva en impedir la despolarización de la membrana de las mitocondrias. La mejora en la función cardíaca y en la VFC producidas por la VDG, podrían deberse a su capacidad para evitar tanto la disfunción mitocondrial como el estrés oxidativo.

Conclusiones

El consumo de una DRG puede llevar hacia la IR y ocasionar tanto una disminución de la VFC como una disfunción contráctil y mitocondrial a nivel cardíaco. Tanto la MTF como la VDG pudieron atenuar estas alteraciones. Sin embargo, la VDG demostró ser más eficaz, ya que fue superior en impedir la disfunción cardíaca, la disminución de la VFC y la alteración de la función mitocondrial, causadas por el consumo de alimentos con una proporción elevada de grasa.

 
Ref : ENDO, CLMED, GLUCEMIX MET.   

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología