Los Efectos de la Perhexilina sobre la Contractilidad del Miocardio Isquémico

• AUTOR : Bansal M, Chan J, Marwick T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Perhexiline on Myocardial Deformation in Patients with Ischaemic Left Ventricular Dysfunction
• CITA : International Journal of Cardiology 139(2):107-112, Mar 2010
• MICRO : La perhexilina no parece asociarse con efectos beneficiosos sobre la deformación de los segmentos anormales del miocardio isquémico en pacientes con disfunción ventricular izquierda.

Introducción

Se ha demostrado que entre el 40% y el 50% de los segmentos del ventrículo izquierdo (VI) con disfunción regional tras un infarto de miocardio (IAM) pueden recuperar su capacidad funcional después de la revascularización. La disfunción crónica del VI de origen isquémico es un factor que puede contribuir a la aparición de insuficiencia cardíaca en los pacientes afectados. No obstante, la revascularización es un procedimiento asociado con riesgos, en especial en los ancianos o en presencia de comorbilidades. En esos casos, se postula que el tratamiento médico podría constituir una alternativa para mejorar la función del VI.

La perhexilina es un inhibidor de la carnitina-palmitoil transferasa que reduce la susceptibilidad a la isquemia por medio de la disminución de los requerimientos miocárdicos de oxígeno. Si bien este medicamento se emplea como tratamiento de la angina de pecho, sólo en un estudio se demostró su utilidad en la insuficiencia cardíaca de causa isquémica y no isquémica. La hipótesis de que la disfunción crónica del VI es el resultado de la isquemia y del atontamiento (stunning) permite suponer que la perhexilina podría mejorar la función de los segmentos viables. En este contexto, los autores de este trabajo se propusieron evaluar las repercusiones del uso de este fármaco sobre la deformación miocárdica.

Pacientes y métodos

Se llevó a cabo un estudio aleatorizado y a doble ciego en el cual participaron sujetos con antecedentes de IAM, con disfunción sistólica del VI, enfermedad coronaria demostrada en las arterias epicárdicas y ausencia de angina de pecho limitante. Se incluyeron individuos con viabilidad miocárdica confirmada mediante ecocardiografía con estímulo farmacológico (dobutamina), los cuales no se consideraban candidatos a la revascularización tras la evaluación médica de los riesgos y beneficios del procedimiento.

En todos los participantes se realizó una nueva ecocardiografía con apremio farmacológico y una prueba de esfuerzo cardiopulmonar convencional, para luego dividir a la población de estudio en forma aleatoria en 2 grupos, uno que recibiría 2 tomas diarias de 100 mg de perhexilina y otro que recibiría placebo durante 12 meses.

Se clasificó la motilidad parietal regional con el modelo de 16 segmentos propuesto por la American Society of Echocardiography, por el cual se otorgan puntajes en función de los resultados: normal (1 punto), con hipoquinesia (2 puntos) o con aquinesia (3 puntos). Se consideró como viable a un segmento disfuncional cuya función contráctil mejoraba en respuesta a una dosis baja de dobutamina, en forma independiente de su respuesta ante la dosis máxima. Se midieron también la sobrecarga miocárdica y el cociente de sobrecarga (CS) con el mismo modelo ecocardiográfico.

Se controlaron los niveles circulantes de perhexilina de manera periódica para mantener las concentraciones en un intervalo terapéutico de 0.15 a 0.60 µg/ml. En pacientes con menor capacidad metabólica (hidroxiladores lentos) y niveles superiores a 1.2 µg/ml, se suspendió la medicación durante lapsos de hasta 3 semanas.

Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas (Chi cuadrado, análisis de varianza o prueba de la t) y se definió como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

El grupo de estudio estuvo conformado por 36 pacientes. No se describieron diferencias de significación estadística entre el grupo de tratamiento (n = 18) y el grupo placebo (n = 18) en términos de la prevalencia de los factores convencionales de riesgo cardiovascular, la extensión de la enfermedad coronaria determinada por angiografía y el tratamiento farmacológico concomitante (beta bloqueantes e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, en la mayor parte de los casos). El promedio de la concentración de perhexilina se estimó en 0.27 ± 0.7 µg/l. A lo largo de una media de 1.2 ± 0.2 años de seguimiento, 3 integrantes del grupo placebo y 8 miembros del grupo de tratamiento abandonaron el estudio. Se efectuó el análisis de los datos de los 25 individuos que completaron el período de seguimiento.

De acuerdo con los expertos, la puntuación total de la motilidad parietal en reposo y después del apremio farmacológico con dobutamina fue similar en ambos grupos, tanto al comienzo del estudio como al finalizar el seguimiento. Del mismo modo, no se observaron diferencias en la sobrecarga ventricular en reposo o durante la infusión de dobutamina entre ambos grupos al concluir el período de seguimiento. Sin embargo, señalan que la deformación ventricular, estimada por la mayor negativización del CS, se incrementó en mayor medida en el grupo placebo cuando se la midió durante el uso de dosis bajas o de dosis máximas de dobutamina. Como corolario, al final del seguimiento los niveles de CS fueron significativamente mayores en el grupo placebo para ambas dosis de dobutamina en comparación con lo observado en los pacientes tratados con perhexilina (p = 0.02 y p = 0.04 para la dosis baja y la dosis máxima, respectivamente).

Por otra parte, se señala que los niveles iniciales de duración del ejercicio, del consumo máximo de oxígeno y del doble producto de la frecuencia cardíaca y la presión arterial fueron similares para ambos grupos. En coincidencia, no se describieron diferencias de significación entre ambos grupos para estos parámetros durante el seguimiento. De la misma manera, los valores iniciales y los cambios producidos en la fracción de eyección y el volumen de fin de diástole o sístole resultaron similares para ambas cohortes.

Discusión

De acuerdo con los expertos, la perhexilina no se asoció con la optimización esperada en la función de los segmentos viables del miocardio en una cohorte de sujetos sin angina de pecho limitante. La preservación del metabolismo en el contexto de la menor funcionalidad es un parámetro característico del miocardio viable. De este modo, a pesar de la reducción del metabolismo aeróbico, la captación y utilización de la glucosa se considera un marcador diagnóstico de la viabilidad miocárdica. La hipoxia se vincula con una mayor extracción de la glucosa, así como con la obtención de energía por medio de la glucólisis anaeróbica. Sin embargo, la reperfusión del miocardio previamente isquémico se correlaciona con desacoples en el metabolismo de la glucosa, atribuidos a una mayor exposición a los ácidos grasos libres. En este contexto, en algunos estudios se ha señalado que tanto el incremento del transporte de glucosa como la inhibición de la disponibilidad de ácidos grasos se asocian con beneficios sobre el miocardio isquémico y durante la reperfusión. Por lo tanto, se especula que la capacidad contráctil puede optimizarse en función de la provisión de estos sustratos.

La perhexilina es un inhibidor de los sistemas de transporte que controlan la captación mitocondrial de los ácidos grasos de cadena larga y favorece la glucólisis. Además de su actividad como ahorrador de oxígeno, tiene acciones similares a la de los agentes sensibilizadores a la insulina. Este medicamento se asocia con la reducción de la frecuencia de angina de pecho y la mejoría de la capacidad de ejercicio en sujetos con angor crónico estable, como monoterapia o como adyuvante de otros esquemas terapéuticos. En un ensayo se ha demostrado que la perhexilina podría optimizar la fracción de eyección del VI, incluso de modo superior al mencionado en los tratamientos convencionales o al observado con otros fármacos que actúan sobre el metabolismo, como la trimetazidina. Si bien se ha citado que la perhexilina se vincula con beneficios en términos de la fracción de eyección ventricular, de los parámetros del ejercicio y de la velocidad del tejido miocárdico, esta hipótesis es motivo de debate. Así, se admite que no es posible explicar la mejoría en estas variables en sujetos con cardiomiopatía de causa no isquémica. Asimismo, los expertos reconocen que la velocidad tisular no constituye un parámetro ideal para evaluar la función contráctil, debido a que puede modificarse en función de los movimientos de traslación y las condiciones de carga, entre otros. Por el contrario, los cálculos de la sobrecarga y del CS representan marcadores más precisos y específicos para la evaluación regional de la función miocárdica, señalan. La sobrecarga, definida como un cambio en la longitud, es una propiedad fundamental que describe la compresibilidad tisular y brinda información sobre la contractilidad regional. El CS o velocidad de sobrecarga para 2 puntos del miocardio se concibe como el cociente entre la diferencia de velocidad entre ambos sitios y la distancia que los separa. Los expertos agregan que la sobrecarga constituye la interrelación entre el CS y el tiempo, esto es, la integración temporal de las diferencias espaciales en la velocidad. La mayor precisión de estas variables permite detectar la disfunción miocárdica subclínica y la cuantificación tanto de la isquemia como de la viabilidad. En otras publicaciones, la administración de perhexilina se ha vinculado con un aumento del 4% en la sobrecarga, equivalente a una elevación de 0.15/s en términos del CS. En cambio, en el presente análisis, los efectos beneficiosos de la perhexilina no parecen mediados por el incremento de la función miocárdica. Asimismo, el fármaco parece correlacionarse con una disminución de la capacidad del miocardio disfuncional para responder a la estimulación con dobutamina. Si bien se reconoce que estos resultados no contradicen la eficacia de la perhexilina en los pacientes con angina de pecho, los expertos admiten que sus hallazgos permiten poner en duda la utilidad de este medicamento en los sujetos con disfunción isquémica del VI sin angina de pecho limitante.

Conclusiones

Los investigadores concluyen que la perhexilina no se asoció con efectos beneficiosos sobre la deformación de los segmentos anormales del miocardio en aquellos individuos con disfunción del VI de origen isquémico.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología