Los Efectos de las Nuevas Progestinas Usadas como Parte de la Terapia de Reemplazo Hormonal

• AUTOR : Sitruk-Ware R
• TITULO ORIGINAL : New Progestogens: A Review of their Effects in Perimenopausal and Postmenopausal Women
• CITA : Drugs & Aging 21(13):865-883, 2004
• MICRO : Las nuevas progestinas parecerían asociarse con menos riesgos cardiovascular y de cáncer de mama, aunque esto deberá confirmarse en estudios amplios, aleatorizados y controlados.

 

Introducción

Los progestágenos (Pg) incluyen la progesterona (PG) endógena y los esteroides sintéticos, compuestos que imitan los efectos de la primera. Estos agentes se utilizan tanto con fines anticonceptivos como en la terapia de reemplazo hormonal (TRH). Su principal acción es la transformación secretoria del endometrio estimulado por los estrógenos, con lo que detiene su proliferación; este efecto se produce en distintos grados según el compuesto elegido, la dosis usada y la duración del tratamiento; su interrupción ocasiona la hemorragia de privación.

Los Pg están aprobados para su uso en el tratamiento de ciclos menstruales irregulares y anovulatorios y, en combinación con estrógenos, en la TRH posmenopáusica. También se utilizan durante la perimenopausia para evitar la proliferación endometrial y generar el sangrado de privación, y con fines anticonceptivos. Una vez que la producción de estradiol (E2) declina, los Pg no provocan el sangrado de privación, por lo que se indican en combinación con estrógenos en forma secuencial o continua para tratar los síntomas menopáusicos.

Los resultados de diversos trabajos, entre ellos el Women’s Health Initiative study (WHI), generaron preocupación acerca de los riesgos asociados con el uso de Pg de primera y segunda generación (acetato de medroxiprogesterona [MPA], noretisterona o levonorgestrel) en combinación con E2 o con estrógenos conjugados. Sin embargo, los autores señalan que los demás integrantes de la familia de los Pg presentan diferencias estructurales que, aunque pequeñas, demostraron vincularse con grandes diferencias en sus efectos. Estos se relacionan no sólo con la interacción con el receptor de progesterona (RP), sino con otros receptores de hormonas esteroides, como los de andrógenos (RA), de glucocorticoides (RG), de estrógenos (RE) y de mineralocorticoides (RM). La interacción mencionada puede provocar o bien detener la transactivación de los receptores. Cada Pg presenta un perfil diferente de actividades en los distintos tejidos.

La PG secretada por el cuerpo lúteo luego de la ovulación cumple diversas funciones, como mantener la gestación por su efecto antiestrogénico, transformar el endometrio en secretor para permitir la implantación del óvulo fertilizado y evitar nuevas ovulaciones mediante su efecto antigonadotrófico. También tiene propiedades antiandrogénicas, y al interactuar con el RM impide la retención salina.

El objetivo de la elaboración de los nuevos Pg fue lograr compuestos con efectos progestacionales y antiestrogénicos potentes sobre el endometrio y efectos antigonadotróficos, sin las acciones androgénicas o glucocorticoideas, para evitar efectos adversos como el acné, el hirsutismo y las alteraciones lipídicas.

Cuando los Pg se combinan con E2 endógeno o estrógenos sintéticos, su efecto dependerá de la potencia estrógenica.

Los autores de esta revisión discutieron los efectos de los nuevos Pg en diversos órganos y tejidos. Al respecto, subrayan que no pueden extraerse conclusiones referidas a un Pg extrapolando resultados referidos a otro.

Los nuevos Pg

Los nuevos Pg, o de cuarta generación, comprenden drogas como la drospirenona, el dienogest, la trimegestona, la Nestorona® y el nomegestrol (algunas aún en elaboración). Los Pg más antiguos se dividen en tres generaciones; la primera incluye al noretinodrel y a los derivados de la nortestosterona (que se vuelven activos luego de su conversión a acetato de noretisterona) y de la 17-(OH)-PG; los de segunda generación son el norgestrel y el levonorgestrel, y los de tercera generación son los derivados del levonorgestrel (desogestrel, gestodeno y norgestimato). Todos derivan principalmente de la testosterona, lo que explica sus efectos adversos androgénicos. Los nuevos Pg, considerados de cuarta generación, tienen mayor especificidad por los RP, sin ejercer acciones androgénicas, glucocorticoideas o mineralocorticoideas.

Actividad de los Pg

Se usan diversos ensayos in vivo para evaluar las actividades biológicas de los Pg. La actividad progestacional se valora con el índice de McPhail, que mide la dosis necesaria de Pg para transformar un endometrio en secretor en conejos inmaduros estimulados con estrógenos. Otro ensayo evalúa la dosis de Pg necesaria para mantener una gestación en ratas ooforectomizadas. El tercer estudio evalúa la capacidad antiovulatoria mediante la determinación de la dosis de Pg necesaria para evitar la ovulación espontánea en ratas con ciclos normales; este ensayo también se usa para comparar la potencia antiovulatoria de distintos Pg.

El ensayo in vivo para definir la actividad androgénica consiste en determinar el efecto de una dosis dada de Pg sobre el peso de la próstata ventral u otros órganos sexuales masculinos en ratas inmaduras; para la actividad antiandrógenica se evalúa la dosis requerida para antagonizar el efecto de una dosis dada de testosterona sobre el peso de dichos órganos. La actividad estrogénica de los Pg se estima por la medición del aumento del peso uterino en ratas inmaduras ooforectomizadas.

Los Pg también pueden compararse en función de sus afinidades relativas de unión a diversos receptores esteroideos respecto de aquellas de los ligandos fisiológicos (100%). Si bien estas afinidades varían entre los compuestos, estas diferencias no siempre se traducen con las pruebas in vivo de actividad estrogénica o androgénica. Al valorar la afinidad relativa con los RA, la del levonorgestrel fue del 70% y la de desogestrel del 40% de la de la testosterona; en cambio, las de Nestorona® y PG no fueron significativas. Pese a no ser un derivado de la testosterona, la MPA presentó una afinidad del 36% respecto de ésta.

Además de unirse al receptor, la hormona debe lograr su transactivación para actuar como agonista. Las acciones progestacionales de la PG y los Pg están mediadas por el RP; la unión genera un cambio conformacional que le permite unirse a su vez al ADN de la célula, estimular el proceso de transcripción y así ejercer sus acciones.

Actividades específicas de los nuevos Pg

Dienogest

El dienogest se relaciona estructuralmente con la familia de la noretindrona, dentro de los derivados de la testosterona, pero tiene efectos antiandrogénicos. Posee una biodisponibilidad oral elevada (96.2%) y una vida media terminal relativamente breve (11.6 horas). La potencia antiandrogénica corresponde a aproximadamente el 40% de la del acetato de ciproterona (el Pg con mayor actividad antiandrogénica). Al combinarse con etinilestradiol (EE) se comporta como un anticonceptivo eficaz (índice de Pearl cercano a 0.2), con un buen control del sangrado y mejorías en lo que concierne a síntomas androgénicos.

En un trabajo que comparó dienogest más valerato de E2 con noretisterona más E2 se observó que ambas combinaciones mejoraron los síntomas menopáusicos, pero la primera se asoció con menos días de sangrado. Además, se observó un aumento de triglicéridos leve (hasta 4%), un descenso del colesterol total (6% al 10%) y del asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) (11% al 17%), aumentos del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) (18%) y menor influencia sobre el factor de crecimiento 1 similar a la insulina. Asimismo, se ha demostrado que el dienogest no antagoniza los efectos vasodilatadores del valerato de E2. Recientemente se han señalado también efectos favorables del dienogest en mujeres posmenopáusicas sobre la memoria y el sueño. Los estrógenos desempeñan un papel importante en las alteraciones mnésicas en la posmenopausia, por sus posibles efectos sobre el crecimiento neuronal, la prevención de la atrofia neuronal, la regulación de la plasticidad sináptica, la influencia sobre el metabolismo de los neurotransmisores, el aumento del flujo sanguíneo cerebral y la expresión de factores neurotróficos. Estas alteraciones pueden mejorar con la TRH compuesta por valerato de E2 y dienogest. De todos modos, en este sentido se requieren más estudios que incluyan otros Pg. Estos hallazgos parecen contradecir los del WHI acerca de los efectos negativos sobre la cognición de la terapia con MPA y estrógenos conjugados; cabe destacar, no obstante, que la población de ese estudio era de mayor edad.

Drospirenona

La drospirenona es un derivado de la espironolactona y su afinidad con el RM es 5 veces mayor que la de la aldosterona misma. También tiene cierta actividad antiandrogénica (30% de la de la ciproterona). Su vida media terminal es larga (alrededor de 32 horas) y su biodisponibilidad es del 66%. En combinación con EE constituye un anticonceptivo eficaz, y con E2, se usa como TRH. Su acción antimineralocorticoidea es una de sus mayores ventajas, ya que contrarresta los efectos del EE en relación con la síntesis hepática de angiotensina, que eleva la de aldosterona y produce la retención hidrosalina. Los efectos de transformación endometrial, antiovulatorios, antimineralocorticoideos y antiandrogénicos se obtienen con el mismo intervalo de dosificación (0.5 a 4 mg/día).

Se han realizado estudios con mujeres posmenopáusicas en los que se demostró que la combinación de drospirenona con E2 como TRH logró reducir significativamente la frecuencia de sofocos luego de 2 a 3 semanas de tratamiento, y más del 80% presentaron amenorrea dentro del año, lo que se vincula con la atrofia endometrial. Otro trabajo que involucró una población más reducida también señaló efectos positivos de este esquema de TRH en pacientes con hipertensión tratadas con enalapril, al potenciar los efectos antihipertensivos de este último.

Derivados de la 19-norprogesterona

Estos derivados de la PG son conocidos como moléculas progestacionales puras, dada su mayor selectividad hacia los RP. El acetato de nomegestrol, la demegestona, la promegestona, la trimegestona y la Nestorona® conforman este grupo.

Trimegestona. Su actividad progestacional y antiovulatoria es similar a la de la MPA en ratas. Presenta, además, cierta actividad antimineralocorticoidea y escasa actividad antiandrogénica. Se une a los RP con más afinidad que la MPA, la noretisterona o el levonorgestrel, pero tiene baja afinidad por los RA, RG y RM. Cuando se usa durante largo plazo antagoniza los efectos estrogénicos del E2 sobre el útero, pero no los ejercidos sobre el tejido óseo. También se relacionaría con menos efectos adversos anímicos que la noretisterona por sus interacciones con los receptores de GABA en el sistema nervioso central.

La trimegestona se elaboró para la TRH en mujeres posmenopáusicas. Se usa combinada con E2, en forma continua o secuencial, con buena seguridad endometrial y alivio de los sofocos. En estos esquemas, el Pg no antagonizó los efectos favorables del estrógeno sobre los lípidos, debido en parte, a su falta de actividad androgénica.

Nestorona®. Este es uno de los Pg más potentes, con gran actividad progestacional por su alta afinidad por los RP. No es activo por vía oral, pero sí con la administración continua mediante implantes de liberación sostenida, anillos vaginales o sistemas transdérmicos.

Según los ensayos in vivo, parece el más potente de los Pg en cuanto a su actividad progestacional y antiovulatoria, y no posee propiedades estrogénicas, glucocorticoideas, androgénicas ni antiandrogénicas en dosis de 20 mg/kg/día, que es una dosis mucho más elevada que la necesaria en seres humanos para lograr anticoncepción.

Para su uso como anticonceptivo está en elaboración un anillo vaginal. En un estudio de 6 meses de uso continuado de dicho anillo en 180 mujeres, se demostró que con una liberación diaria de tan sólo 75 µg/día se logra suprimir la ovulación y el crecimiento folicular.

Dada su actividad antiestrogénica, también puede usarse en la TRH, ya que dosis bajas (1 mg por vía transdérmica logra niveles séricos de 150 pmol/) combinadas con E2 alcanzan para evitar la hiperplasia endometrial. Los expertos señalan que se requieren más estudios en este sentido.

Acetato de nomegestrol. Este Pg presenta un efecto progestacional superior al de la MPA y una actividad antiandrogénica parcial 20 veces menor que la de la ciproterona. Su vida media de eliminación es de alrededor de 50 horas. El acetato de nomegestrol se ha estudiado como un componente de la TRH, combinado con E2, a dos dosis diferentes (1.5 mg y 3.75 mg). En ambos casos demostró efectos favorables sobre los niveles lipídicos, con reducciones significativas del LDLc y de la lipoproteína (a), además de aliviar los síntomas posmenopáusicos. Por otro lado, su alta potencia antigonadotrófica permite su uso en anticoncepción, a pesar de que su actividad antiovulatoria no es tan notable en estudios con animales. Las dosis de 2.5 y 5 mg/día suprimen tanto la ovulación como el desarrollo folicular. Se han usado dosis menores en implantes anticonceptivos, con una eficacia > 1 año con su uso continuado.

Riesgos y beneficios de los Pg en la TRH: controversias y aspectos específicos de los nuevos Pg

Pg y riesgo cardiovascular

Muchos Pg derivan de la testosterona, por esta razón sus efectos adversos se relacionan con sus propiedades androgénicas o glucocorticoideas. Por otro lado, se han señalado efectos favorables de los estrógenos en relación con su capacidad de inducir relajación del músculo liso y vasodilatación mediante la liberación de óxido nítrico.

En modelos con animales, ni la PG ni el nomegestrol inhiben la respuesta vasodilatadora estrogénica, aunque la MPA lo hace en un 50%. Los nuevos Pg no han sido sometidos a estudios similares; sin embargo, dado que carecen de actividades androgénicas, es de suponer que no impactan sobre diversos factores de riesgo cardiovascular.

El WHI fue un estudio aleatorizado y controlado de larga duración que evaluó los efectos de la TRH continua con estrógenos conjugados (0.625 mg) y MPA (2.5 mg) frente a placebo. Esta investigación se interrumpió prematuramente al observarse un riesgo incrementado de cáncer de mama (CM) y falta de beneficios globales. También se señaló la ausencia de una reducción del riesgo de enfermedad coronaria (EC), e incluso, se observó un aumento. Los autores advierten que estas conclusiones no deben extenderse a esquemas de TRH con otros Pg, los cuales podrían tener efectos favorables sobre el riesgo de EC, aún no demostrados en trabajos aleatorizados y controlados.

Un nuevo subanálisis del WHI encontró que las mujeres que habían iniciado la TRH antes de cumplidos los 10 años de su menopausia presentaban el menor riesgo, y que aquellas que la iniciaron después de los 20 años presentaban el riesgo más alto, comparadas con el grupo placebo, lo que corrobora el efecto importante de la edad en el riesgo de EC. De hecho, la revisión de resultados en este sentido publicada en 2003 no demostró diferencias significativas entre quienes recibieron TRH y placebo, por lo que no puede descartarse el efecto de la edad en los hallazgos. Otro trabajo reciente señaló que la TRH tendría un efecto protector mediante sus efectos sobre el contenido cálcico de las coronarias.

Pg y CM

Los efectos de los Pg utilizados en la TRH sobre el CM son aún controvertidos, y la mayoría de los estudios se refieren a las Pg más antiguos, que combinados con ciertas dosis de estrógenos, aumentarían el riesgo de CM. Esto no implica que los nuevos Pg ejerzan el mismo efecto, señalan los expertos.

Pg: efectos sobre el tejido mamario

En los estudios con animales, la administración de PG agregada a los estrógenos provoca diferenciación del tejido mamario. En los seres humanos esto no es tan claro; algunos trabajos recientes sugieren que la exposición a PG provoca una mayor tasa de replicación en este tejido.

Los Pg usados en TRH muestran diferentes afinidades por los RP tipo A y B, por lo que podrían tener diversos efectos sobre la proliferación inducida por estrógenos; esto no ha sido evaluado aún para todos los nuevos Pg.

El crecimiento del tejido mamario se regula mediante la relación ente apoptosis y mitosis. Se han estudiado las acciones del nomegestrol en este sentido y se vio que la interrupción del nomegestrol, pero no la exposición continuada, inducía la apoptosis de las células epiteliales mamarias in vitro y en las mujeres que usaban ese Pg en gel en sus mamas.

Efectos proliferativos y antiproliferativos de diferentes Pg

Se ha demostrado que los Pg inducen a las células mamarias en fases tardías del ciclo celular a pasar a la fase S de síntesis de ADN; este efecto es transitorio y si se continúa la exposición a Pg, el ciclo se detiene en una fase G1 temprana. Además, bajo los efectos de la PG, se puede favorecer la diferenciación por sobre la división celular; por otro lado, diversos estudios señalan a la MPA como un agente proliferativo. De estos hallazgos se desprende que existe una sinergia entre estrógenos y PG que transforma los conductos en unidades lobulares; el aumento resultante de tejido glandular y epitelial explicaría la mayor densidad en mamografías de mujeres bajo TRH. Se destaca la necesidad de realizar un estudio aleatorizado y controlado de larga duración para definir los distintos efectos de los diversos Pg sobre el tejido mamario.

Datos epidemiológicos en mujeres posmenopáusicas

Los beneficios de la TRH son conocidos desde hace tiempo, pero los resultados del WHI generaron preocupación acerca de sus efectos deletéreos. Sin embargo, el análisis minucioso de los datos presentados en él demostraron que el riesgo de CM no aumentaba en las mujeres con 5.2 años de MPA más estrógenos conjugados frente al grupo placebo si no habían recibido otros esquemas previamente. Los estudios epidemiológicos anteriores habían concluido que la TRH combinada de más de 5 años aumentaba el riesgo de CM, lo que podría haberse debido a sesgos.

Por otro lado, el estudio de observación más reciente denominado Million Women Study señaló un aumento en el riesgo de CM en relación con la TRH combinada (> 1 año) de 1.45, sin diferencias entre los distintos esquemas evaluados, entre los que se incluyeron el levonorgestrel, la MPA y la noretisterona.

La elevación precoz del riesgo de CM sugiere que el efecto de la TRH sería más bien el de identificar casos ya presentes, y no tanto el de inducir nuevos tumores. El diagnóstico de CM puede verse demorado por la TRH debido a la mayor densidad de la mamografía en las pacientes que la reciben.

Conclusión

Los Pg disponibles actualmente para el tratamiento de las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas pueden presentar diferencias significativas vinculadas con su estructura, sus metabolitos y sus acciones farmacodinámicas. Si bien aún no se dispone de estudios aleatorizados que lo avalen, dado su diseño, es de suponer que los nuevos Pg no deberían influir en el riesgo cardiovascular de esta población.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología