Los efectos del aceite de pescado en la prevención de la fibrilación auricular posoperatoria

• AUTOR : Mozaffarian D, Marchioli R, Tognoni G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Fish Oil and Postoperative Atrial Fibrillation: The Omega-3 Fatty Acids for Prevention of Post-Operative Atrial Fibrillation (OPERA) Randomized Trial
• CITA : JAMA 308(19):2001-2011, Nov 2012
• MICRO : La administración perioperatoria de suplementos de ácidos grasos poliinsaturados n-3 de cadena larga no redujo la incidencia de la fibrilación auricular posoperatoria.

Introducción

La fibrilación auricular (FA) posoperatoria (también llamada flutter auricular) es una complicación que aparece en aproximadamente 1 de cada 3 pacientes que se someten a una cirugía cardíaca. La aparición de esta arritmia puede ocasionar inestabilidad hemodinámica o síntomas que requieran cardioversión o una mayor complejidad en las medidas de soporte vital. A su vez, puede dar lugar a alteraciones renales y neurológicas. El uso de fármacos antiarrítmicos y anticoagulantes suele ser necesario, tanto a nivel intrahospitalario como luego del alta; el empleo de estas sustancias no está exento de reacciones adversas, como las hemorragias.

La FA postoperatoria se asocia con estadías más prolongadas en las unidades de cuidados intensivos, mayores tiempos totales de internación y costos totales de estas. Se observó que el uso de beta bloqueantes y amiodarona se asoció con una incidencia de esta complicación en 1 de cada 4 pacientes cardíacos operados, sin mejorías significativas en cuanto a las tasas de mortalidad o la utilización de recursos.

Los indicios acumulados provenientes de estudios observacionales y ensayos clínicos sugieren que la ingesta habitual de pescado o aceite de pescado reduciría el riesgo de muerte por eventos coronarios, posiblemente debido a una disminución en la incidencia de arritmias ventriculares primarias. Existe información proveniente de estudios experimentales que respalda los efectos antiarrítmicos directos e indirectos de los ácidos grasos poliinsaturados n-3 de cadena larga (AGPICL n-3) presentes en el aceite de pescado, principalmente en el contexto de la isquemia cardíaca aguda. Sin embargo, los efectos de los AGPICL n-3 sobre las arritmias auriculares, tales como la FA postoperatoria, se desconocen.

El presente estudio fue diseñado con el objetivo de determinar si la administración oral perioperatoria de AGPICL n-3 reduce la incidencia de FA posoperatoria en pacientes sometidos a cirugías cardíacas.

Métodos

Pacientes y diseño del estudio

Se trató de un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, realizado en 28 centros médicos en los Estados Unidos, Italia y la Argentina. El objetivo fue evaluar la hipótesis primaria de que la administración perioperatoria de suplementos con AGPICL n-3 reducía la incidencia de FA postoperatoria en 1516 pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos a nivel cardíaco.

Se utilizaron criterios de inclusión amplios, que abarcaron a pacientes de 18 años o más, con una cirugía cardíaca programada para el día siguiente o más tarde y que presentaban una pesquisa electrocardiográfica prequirúrgica que revelaba un ritmo cardíaco sinusal. El uso crónico de fármacos antiarrítmicos profilácticos, los antecedentes de FA previa y la planificación de una cirugía para la ablación de la FA no fueron criterios de exclusión. Esto se debió a que el riesgo de FA posoperatoria en estos pacientes es igual o mayor que en el resto de los pacientes. A su vez, no se conocen interacciones farmacológicas que pudiesen reducir la eficacia de los AGPICL n-3 en este grupo de pacientes.

Intervención

Los pacientes fueron divididos de forma aleatoria en dos grupos. El primero recibió los AGPICL n-3 en forma de cápsulas de 1 gramo. Cada una de estas cápsulas contenía, aproximadamente, 465 mg de ácido eicosapentaenoico y, aproximadamente, 375 mg de ácido docosahexaenoico, bajo la forma de ésteres de etilo. El segundo grupo recibió placebo (aceite de oliva).

Los voluntarios recibieron una dosis prequirúrgica total de 10 g, divididos en 3 a 5 días (u 8 g repartidos en 2 días), incluyendo la mañana del día de la cirugía. Luego del procedimiento, los pacientes recibieron una dosis de 2 g/día hasta el alta o hasta el décimo día posquirúrgico, lo que sucediera antes. En dicho momento, se suspendió la administración del compuesto (sea el fármaco en estudio o el placebo) para comenzar el seguimiento intrahospitalario de los pacientes.

La forma de dosificación fue elegida para alcanzar un equilibrio entre la potencial eficacia del compuesto y la intolerancia a éste y sus riesgos. En aquellos pacientes con intolerancia oral posquirúrgica, la administración del fármaco en estudio se hizo por vía nasogástrica o mediante un tubo gástrico.

Criterios de valoración

El criterio principal de valoración fue la aparición de un episodio de FA posoperatoria de al menos 30 segundos de duración, registrado por un electrocardiograma de 12 derivaciones. Los criterios secundarios de valoración incluyeron la FA posoperatoria, que se prolongó durante más de 1 hora, se hizo sintomática o tuvo que ser tratada farmacológicamente o mediante cardioversión eléctrica; la FA posquirúrgica, con excepción del flutter auricular; el tiempo hasta el primer episodio de FA luego de la cirugía y el número de episodios por paciente. El estudio también contempló el número total de días de internación en los cuales esta arritmia tuvo lugar y la proporción de días libres de episodios de FA con respecto al total de días en internación.

Evaluación del perfil de seguridad

La evaluación del perfil de seguridad incluyó las reacciones adversas y los episodios de sangrado, evaluados mediante el análisis del material obtenido de un tubo de drenaje torácico colocado luego de la cirugía, el número total de transfusiones y los índices compuestos de sangrado.

Covariables

Se recopiló información estandarizada respecto a las características demográficas, factores de riesgo, comorbilidades de relevancia, antecedentes médicos y quirúrgicos, medidas antropométricas, hábitos y estilo de vida, fármacos durante la internación y en ambulatorio y parámetros de laboratorio.

Análisis estadístico

Todos los análisis fueron preespecificados antes del cierre de la base de datos en estudio. El análisis principal fue por intención de tratar, lo cual incluyó a todos los pacientes que fueron asignados aleatoriamente al grupo que recibía la sustancia en estudio. Se consideró, de acuerdo con un análisis de sensibilidad, que aquellos pacientes que fallecieran, se retiraran del estudio o no hubiesen podido ser evaluados por seguimiento habían presentado FA posoperatoria.

Resultados

El ensayo contó con 1516 voluntarios. Se mantuvieron registros formales de la selección de pacientes. El 48% de los incorporados y el 94% de los pacientes elegibles fueron incluidos en el estudio. La media de edad fue de 64 años; 1094 de los pacientes fueron hombres, y la presencia de factores de riesgo cardiovascular fue un rasgo común. La mediana logística del EuroSCORE (European System for Cardiac Operative Risk Evaluation) fue de 3.7 (con una oscilación entre cuartilos de 1.9 a 7.4). Luego de la aleatorización y la administración de la sustancia en estudio, el 96.4% de los pacientes fue sometido a una cirugía cardíaca. Los fármacos administrados en el período posoperatorio fueron similares en cada grupo.

El criterio principal de valoración se encontró en 233 pacientes (30.7%) del grupo que recibió placebo y en 227 pacientes (30.0%) del grupo tratado con la sustancia en estudio (p=7.4). Ninguno de los criterios secundarios de valoración respecto de la FA posoperatoria presentó diferencias significativas entre los dos grupos.

La mayoría de los episodios de FA posoperatoria tuvieron lugar entre el día 1 y 4 luego de la operación, con un máximo en el día 2. Entre el total de 661 episodios registrados, 353 tuvieron una duración de menos de un día (con una mediana en la duración de 3.3 horas) y 308 duraron un día o más (con una mediana de 1.0 días). No hubo diferencias significativas en cuanto al tiempo de duración de los episodios entre los 2 grupos.

Si se tiene en cuenta que, según el análisis de sensibilidad, se consideró que todos los pacientes que fallecieron o se retiraron del protocolo del estudio sufrieron una FA posoperatoria, los resultados mostraron que 266 pacientes del grupo placebo (35.1%) y 250 voluntarios del grupo que recibió AGPICL n-3 (33.0%) sufrieron episodios posoperatorios de FA (p=0.39). Estos hallazgos fueron similares a los obtenidos en los análisis de variables múltiples ajustados por edad, sexo, país, tipo de cirugía cardíaca, uso de sustancias antiarrítmicas perioperatorias y características de base que difirieran entre ambos grupos. Los efectos de los AGPICL n-3 sobre el criterio principal de valoración no variaron de manera significativa entre la mayoría de los subgrupos preespecificados.

Cuando se comparó a los pacientes del grupo que recibió el agente en estudio con los del grupo control, se encontró que los primeros habían recibido un número significativamente inferior de transfusiones de sangre, ya sea durante la cirugía, luego de ésta y en general. No se observaron diferencias entre los dos grupos cuando se evaluaron otros índices de sangrado. Los efectos adversos menores asociados con el consumo de aceite de pescado, como las molestias gastrointestinales, los eructos y el sabor al aceite, se observaron mayormente en el grupo que recibió AGPICL n-3.

Comentarios

Se trató de un estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado y controlado con placebo, en el cual no se pudieron encontrar datos firmes de que la administración perioperatoria de una suplementación con AGPICL n-3 redujera la incidencia de la FA posoperatoria. Los resultados obtenidos fueron similares para varios criterios secundarios de valoración, entre distintos subgrupos de pacientes y en distintos análisis de sensibilidad.

En estudios controlados con una duración de entre semanas y meses, se encontró que la suplementación con AGPICL n-3 influye favorablemente en diversas vías fisiológicas relacionadas con la aparición de la FA. Entre éstas se incluyen la presión arterial, la resistencia vascular sistémica, la frecuencia cardíaca, la inflamación, la función endotelial, la función diastólica del ventrículo izquierdo, la eficacia miocárdica en el consumo de oxígeno y, posiblemente, el tono vagal. El presente estudio no pudo excluir los potenciales beneficios de tratamientos de mucha mayor duración con estos compuestos en la alteración de la fisiología sistémica y el riesgo de FA en otros contextos clínicos.

Los análisis por subgrupos no encontraron ninguna diferencia a nivel de la eficacia según el consumo basal de pescado o los niveles circulantes de AGPICL n-3. Estudios observacionales sobre el consumo de pescado y la mortalidad por enfermedad coronaria en poblaciones con un buen estado de salud general sugieren que cierta ingesta dietaria de los AGPICL n-3 (aproximadamente 250 mg/día de ácido eicosapentaenoico más ácido docosahexaenoico, o alrededor de 1 o 2 comidas con pescado a la semana) resulta mejor que ninguna. Sin embargo, un mayor consumo podría no asociarse con una disminución sustancialmente mayor del riesgo.

Ensayos experimentales sugieren que los AGPICL n-3 tienen acciones antiarrítmicas. Los autores del presente estudio resaltan que no encontraron indicios de que el uso de estos compuestos en el corto plazo se asocie con efectos antiarrítmicos relevantes en el contexto de una cirugía cardíaca. De hecho, no hay información fehaciente de que los AGPICL n-3 sean agentes antiarrítmicos eficaces en el contexto de arritmias cardíacas establecidas.

Numerosos fármacos han sido evaluados sin éxito en la prevención de la FA posoperatoria. Otros, como la amiodarona y los betabloqueantes, solo logran reducir el riesgo parcialmente. Los efectos de la cirugía cardíaca a nivel neurohormonal, oxidativo, inflamatorio y en la remodelación del tejido auricular podrían ser de una magnitud lo suficientemente importante como para no poder ser contrarrestados por la mayoría de los fármacos, entre ellos, el compuesto evaluado en el presente estudio. La FA posquirúrgica continúa siendo una complicación intratable y difícil de entender. Los hallazgos del presente ensayo, así como de estudios previos, resaltan la necesidad de una investigación meticulosa respecto a la fisiología subyacente y los fundamentos moleculares y estructurales de la FA posquirúrgica para poder encontrar nuevos blancos terapéuticos y profilácticos en esta entidad.

Si bien desde un punto de vista teórico existiría un riesgo de que los AGPICL n-3 agraven los episodios de sangrado, no se pudo encontrar un aumento en el riesgo de hemorragias al evaluarse los diversos indicadores. Los pacientes del grupo que recibió los AGPICL n-3 requirieron un número significativamente menor de transfusiones. Este hallazgo podría ser atribuido al azar, pero respalda la ausencia de un riesgo de sangrado aumentado con estos compuestos.

Conclusiones

La administración perioperatoria de suplementos de AGPICL n-3 no redujo la incidencia de FA posoperatoria en este ensayo a gran escala, multicéntrico, internacional, aleatorizado y controlado con placebo.

Ref : NUTRI, CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Nutrición