Los Efectos Inmunomoduladores y Neuroprotectoresde las Estatinas Podrían Ser Beneficiosos en Algunos Tipos de Esclerosis Múltiple

• TITULO : Los Efectos Inmunomoduladores y Neuroprotectoresde las Estatinas Podrían Ser Beneficiosos en Algunos Tipos de Esclerosis Múltiple
• AUTOR : Pihl-Jensen G, Tsakiri A, Lautrup Frederiksen J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Statin Treatment in Multiple Sclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis
• CITA : CNS Drugs 29(4): 277-291, Abr 2015
• MICRO : La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune que conlleva a discapacidad del sistema nervioso. Los efectos inmunomoduladores y neuroprotectores de las estatinas podrían ser beneficiosos en esta afección.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM), de origen presuntamente autoinmunitario, es una enfermedad compleja; provoca incapacidad progresiva y función neurológica alterada. Su etiología permanece desconocida, aunque se cree que ciertos factores genéticos y ambientales estarían involucrados en la aparición de la enfermedad. El proceso patológico incluye la activación de células T presentadoras de antígenos y la migración de células T proinflamatorias activadas a través de la barrera hematoencefálica y la propagación de una respuesta inmune dirigida hacia la vaina de mielina, los oligodendrocitos y los axones de las neuronas. Esto lleva a desmielinización, pérdida de axones y muerte neuronal por excitotoxicidad. En la actualidad, no existe una cura para esta enfermedad y los tratamientos son solamente profilácticos de las recaídas.

Las estatinas (simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, etc.), son fármacos hipolipemiantes, utilizados en las dislipidemias y como protectores frente a la morbilidad cardiovascular. Inhiben a la enzima hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), la cual actúa en el paso limitante de la vía del mevalonato. Se han informado efectos inmunomoduladores y neurotróficos con la utilización de este grupo de fármacos. Los autores de esta investigación evaluaron la opción de administrar estatinas como monoterapia o como tratamiento complementario de la EM, para lo cual realizaron una revisión sistemática de la literatura y un metanálisis sobre el tratamiento con estatinas en la EM.

Mecanismos presuntos de acción de las estatinas en la autoinmunidad del sistema nervioso central

Las estatinas parecen ejercer varios efectos inmunomoduladores y funciones neuroprotectoras. Los mecanismos de acción pueden ser clasificados en tres grupos: dependientes de colesterol, independientes de colesterol y por efecto inhibitorio directo sobre moléculas y células del sistema inmunitario.

La HMG-CoA reductasa es la enzima limitante en la biosíntesis del colesterol, aunque también controla la formación de farnesil pirofosfato (FPP) y de geranil geranil pirofosfato (GGPP), así como de importantes sectores en la isoprenilación, como el ensamblado en la membrana celular y la función de las Ras, Rac, Rab y Rho GTPasas. Estas últimas se encuentran involucradas en la diferenciación de los leucocitos, su migración, estructura celular, secreción, proliferación y las posteriores funciones de estas células. Estas GTPasas reducen los efectos de un amplio abanico de proteínas nucleares y factores de transcripción, por lo que ejercen una acción inhibitoria o estimuladora en la transcripción de diversas proteínas. La depleción de colesterol por las estatinas podría influir sobre el ensamblado de lípidos de la membrana celular, algunos de los cuales intervienen en la recepción y transducción de señales, formando parte de moléculas más complejas como los glucoesfingolípidos. Estudios in vitro previos informaron que la lovastatina puede actuar como un inhibidor alostérico de las integrinas que intervienen en la transmigración de células T activadas a través de la barrera hematoencefálica, por lo que podría ejercer de esta manera una función inmunomoduladora. Otros estudios in vitro sobre células humanas de pacientes con EM y controles sanos señalaron una proliferación disminuida de células mononucleares, así como de moléculas presentadoras de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad, entre otros efectos inmunomoduladores. Otros autores encontraron una disminución de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica para linfocitos y monocitos obtenidos de pacientes con EM, menor expresión de quimioquinas en células endoteliales y migración de células de la microglía relacionadas con quimioquinas. También se informó una supresión de la señalización por parte de las citoquinas y un efecto inhibitorio directo sobre los receptores del ácido retinoico, entre otros. Diversos autores comunicaron múltiples procesos moleculares en los que las estatinas podrían ejercer una acción inmunomoduladora.

Acciones neuroprotectoras de las estatinas

En algunos estudios in vitro se ha comprobado un efecto de protección contra la excitotoxicidad, posiblemente debido a la menor disponibilidad de lípidos para su ensamblaje en estructuras celulares y, en consecuencia, a la menor cantidad de receptores funcionales de N-metil-D-aspartato en las membranas de las células neuronales. En investigaciones efectuadas en ratas, se observaron efectos beneficiosos relacionados con vías de señalización neurotrópicas como la proteína quinasa B/Akt, debido posiblemente a la ausencia de quinasas funcionales asociadas con Rho, por la actividad reducida de Rho GTPasas isopreniladas. Los efectos neuroprotectores de las estatinas podrían deberse, también, a los efectos sistémicos de éstas sobre la función vascular, la angiogénesis y la reducción del daño por estrés oxidativo a partir de la síntesis de óxido nítrico. Todavía se encuentra en discusión la existencia de un efecto remielinizante por parte de las estatinas.

Métodos

Se seleccionaron estudios controlados y aleatorizados, de diseño cruzado o en paralelo, efectuados con cualquier tipo de estatinas, en cualquier dosis y duración, utilizadas como monoterapia o en combinación con tratamientos inmunomoduladores aprobados, en pacientes con EM en remisión-recidivante (EMRR), secundaria progresiva (EMSP) o primaria (EMP), o en sujetos con EM clínicamente aislada (EMA), de acuerdo con los criterios de Poser o de McDonald.

Las búsquedas se hicieron en bases de datos electrónicas, como PubMed, EMBASE y CINAHL, Cochrane Library y la página clinicaltrials.gov/webpagesin. Se seleccionaron estudios publicados desde 1966 hasta la actualidad, sin limitación de idioma. Los trabajos fueron divididos en diferentes grupos poblacionales, según los estadios de la enfermedad: EMRR, EMP, EMSP y EMA. En determinados grupos se utilizó la Expanded Disability Status Scale (EDSS), que evalúa la discapacidad en la EM. Se valoraron diferentes criterios en cada grupo, como ciertas modificaciones en la clínica y las neuroimágenes, las remisiones de la enfermedad y los efectos adversos. Se tomaron en cuenta los siguientes criterios según cada grupo:para el grupo de pacientes con EMRR, los criterios principales de valoración fueron la proporción de pacientes con recaídas durante el estudio o con cambios en la EDSS; como criterios secundarios de valoración se evaluaron la proporción de sujetos con nuevas lesiones en T2 en laresonancia magnética nuclear de cerebro durante el estudio, así como el volumen total cerebral o el de las lesiones cerebrales en T2. También se consideró la aparición de efectos adversos y la proporción de pacientes que presentaron mialgias, síntomas similares a la influenza o elevación de los niveles de la enzima alanina aminotransferasa (ALAT) durante el estudio.

Para el grupo de pacientes con EMSP se evaluó el cambio en la EDSS, la atrofia cerebral total, la aparición de efectos adversos, el número de enfermos con recaídas, el número de nuevas lesiones en T2 y para el grupo con EMP todos ellos, excepto los últimos.

En el grupo de pacientes con EMA o neuritis óptica (NO) se tomó en consideración la proporción de individuos con recaídas, el número de nuevas lesiones en T2, la proporción de sujetos que se pasaron a EMRR y la aparición de efectos adversos.

Los datos fueron analizados estadísticamente con el programa RevMan 5.3 (Review Manager 5.3, Cochrane Informatics and Knowledge Management Department). Se determinó como significativo un valor de p inferior a 0.05.

Resultados

La búsqueda inicial arrojó 212 resultados. De éstos, 9 artículos correspondieron a 8 estudios únicos y fueron incluidos en la revisión sistemática. De estos 8 trabajos, 5 fueron realizados a partir de la adición de estatinas al tratamiento de base con interferón beta (IFN-beta) en pacientes con EMRR. Éstos incluyeron un total de 539 participantes, con una duración de entre 9 y 24 meses. Un estudio evaluó la monoterapia con estatinas en la EMSP. Otra investigación evaluó la monoterapia con estatinas en la EMA. Los autores de la presente investigación, por su parte, evaluaron la monoterapia con estatinas en pacientes con NO. No se identificaron registros de estudios con estatinas en la EMP. Dado el bajo número de pacientes en los grupos EMSP, EMA o NO, no se realizó ningún metanálisis en estos grupos, a excepción de los datos correspondientes a efectos adversos.

Criterios principales de valoración

Cuatro ensayos informaron resultados sobre la proporción de pacientes que experimentaron una o más recaídas durante el estudio. Uno de estos mostró una tendencia hacia un menor riesgo de recaída en el grupo de estatinas (riesgo relativo [RR]: 0.70; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.36 a 1.36), mientras que otros autores informaron una tendencia hacia un mayor riesgo de recaída en el grupo tratado con estatinas (RR: 1.27 a 2.12). Analizados en conjunto, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos (RR: 1.20; IC 95%: 0.89 a 1.61).

Cuatro ensayos mostraron cambios en la EDSS. Tres de ellos informaron una tendencia hacia una menor progresión de discapacidad según esta escala en el grupo tratado con estatinas, aunque no fue significativa en todos. El cuarto estudio señaló una mayor progresión de la discapacidad en el grupo de estatinas, aunque sin significación estadística. Analizados en conjunto, no hubo diferencias significativas en cuanto a la progresión de la enfermedad, medida con la EDSS, en grupos con o sin tratamiento con estatinas.

Criterios secundarios de valoración

Analizados en su conjunto, no se encontraron diferencias significativas en cuanto a la aparición de nuevas lesiones o agrandamiento de éstas en los estudios de resonancia magnética nuclear, entre los grupos con o sin tratamiento con estatinas. Tampoco se detectaron diferencias significativas en cuanto a la variación del tamaño total cerebral entre estos dos grupos. Si bien algunos estudios comunicaron la aparición de mialgias como efecto adverso más frecuente de las estatinas, en la presente investigación los autores comprobaron que la diferencia entre grupos era no significativa. Asimismo, se detectó una diferencia significativa en el riesgo de padecer elevación de los niveles de ALAT, en el grupo tratado con estatinas, con un RR de 5.72 (IC 95 %: 1.80 a 18.16). También se detectó un bajo riesgo de presentar síntomas similares a la influenza en el grupo tratado con estatinas, aunque la diferencia no fue significativa.

Discusión

Las estatinas son los fármacos más frecuentemente utilizados en la prevención de las enfermedades cardiovasculares. Dadas sus acciones inmunomoduladoras y neuroprotectoras, sumadas a su bajo costo y a su seguridad en la utilización, las estatinas deberían ser consideradas en la terapia de los trastornos autoinmunitarios del sistema nervioso central. Los autores de la presente investigación, sin embargo, no informaron beneficios claros en estudios preliminares en pacientes con EM. En el caso de las estatinas, administradas en concomitancia con la terapia inmunomoduladora con IFN-beta, se informaron resultados positivos en cuanto a la alta tolerancia a las estatinas, incluso en dosis elevadas. Si bien esta combinación parece ser prometedora, los expertos no encontraron diferencias significativas del agregado de estatinas al tratamiento con IFN-beta.

Otras opciones terapéuticas de la EM son los recientemente presentados teriflunomida y dimetilfumarato. Estudios recientes en EMSP informaron una disminución en la tasa de atrofia cerebral y un efecto beneficioso en la progresión de la discapacidad en este grupo de pacientes, al administrarse una monoterapia con estatinas.

En otro orden, se verificaron mejoras visuales en pacientes con NO aguda con la monoterapia con simvastatina, lo que indica un efecto inmunomodulador beneficioso.

Entre las limitaciones del presente estudio se mencionan la incapacidad de las investigaciones previas de satisfacer todos los criterios principales y secundarios de valoración de este trabajo, por lo que éstos no pudieron ser incluidos en un metanálisis; también, la falta de estudios sobre estatinas en concomitancia con tratamientos con IFN-beta.

Conclusiones

Los autores de la presente revisión no pudieron concluir que pueda ser recomendado el tratamiento con estatinas, como monoterapia o en combinación con IFN-beta, en pacientes con EMRR. Tampoco se recomienda utilizar monoterapia con estatinas en el tratamiento de la EMA. Sin embargo, estos fármacos podrían ser beneficiosos en la EMSP debido a sus efectos inmunomoduladores y neuroprotectores, aunque son necesarios estudios adicionales para arribar a una conclusión definitiva.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología - Neurología