Los Efectos Terapéuticos de las Drogas en Ensayos Clínicos no Siempre Reflejan los Resultados de los Experimentos en Animales

• AUTOR : Perel P, Roberts I, Khan K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of Treatment Effects between Animal Experiments and Clinical Trials: Systematic Review
• CITA : BMJ 334(7586):197-200, Ene 2007
• MICRO : Suelen observarse discordancias entre los estudios que para la misma terapéutica se realizan en animales y en seres humanos. Lo más probable es que los modelos experimentales no tengan características superponibles a la situación clínica equivalente.

Introducción

Antes de que se llevaran cabo ensayos clínicos, la eficacia y seguridad de las drogas nuevas se probaban comúnmente en modelos animales. Algunos creen, sin embargo, que los resultados de experimentos en animales no son aplicables a los seres humanos debido a las diferencias biológicas entre las especies y al tipo de modelo empleado. Los autores de este trabajo se propusieron comparar los efectos terapéuticos en revisiones sistemáticas de estudios experimentales.

Metodología

Identificaron seis intervenciones con resultados manifiestos del tratamiento, ya sea beneficio o daño, en revisiones sistemáticas de ensayos clínicos, a saber: corticoides en traumatismos de cráneo, antifibrinolíticos en hemorragias, trombolíticos en accidente cerebrovascular (ACV), tirilazad en ACV, corticoides en el embarazo para prevenir síndrome de distrés respiratorio neonatal y finalmente bifosfonatos para tratar osteoporosis. Luego se pesquisaron por internet los ensayos experimentales en animales que se hubieran publicado.

Resultados

Los corticoides no mostraron beneficio alguno en ensayos clínicos para el tratamiento de los traumatismos de cráneo, pero sí en cambio en los modelos animales. Los antifibrinolíticos redujeron el sangrado en ensayos clínicos, pero los datos no fueron concluyentes en modelos animales. Los trombolíticos mejoraron los resultados en pacientes con ACV isquémico. En modelos animales, el activador tisular del plasminógeno redujo el volumen del infarto en 24% y mejoró el puntaje de comportamiento neurológico en 23%. El tirilazad se asoció con un peor resultado en pacientes con ACV isquémico. En modelos animales, la droga redujo el volumen del infarto en 29% y mejoró el comportamiento neurológico en 48%. Los corticoides suministrados durante el embarazo redujeron el distrés respiratorio neonatal pero no fueron concluyentes los resultados referidos a la mortalidad. Los bifosfonatos aumentaron la densidad mineral del hueso en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. En modelos animales el alendronato aumentó la densidad ósea en comparación con un placebo.

Discusión

La concordancia entre los ensayos clínicos y las experiencias en animales variaron en las 6 intervenciones. La trombólisis con activador del plasminógeno tisular fue efectiva en los modelos animales de ACV y los resultados concordaron con los ensayos clínicos. Sin embargo, los estudios animales fueron de baja calidad, con sesgos manifiestos en la publicación, por lo cual es posible que también esté sesgada la comparación que realizaron los autores, tal como ellos lo proclaman. Encontraron más de 100 experimentos en los que se emplearon más de 3 000 animales. Sobre la base de estas cifras, consideran que los resultados pueden ser precisos aunque no necesariamente válidos. La concordancia puede explicarse por el gran volumen de información y la replicación de diseños similares en diferentes animales y distintos laboratorios. Más aun, el activador del plasminógeno tisular fue probado en animales de mayor edad, en aquellos con comorbilidades y a diferentes intervalos después del comienzo del ACV, asegurando una razonable semejanza con los pacientes de los ensayos clínicos.

Los resultados de los bifosfonatos en ensayos clínicos concordaron con los experimentales, al igual que el caso de los corticoides para distrés respiratorio neonatal.

En lo referente a los efectos del tirilazad para el tratamiento del ACV se encontró una discrepancia franca, ya que la droga no demostró beneficios en los pacientes, sino por el contrario un posible daño.

Los ensayos en animales muchas veces se llevan a cabo para estudiar los posibles mecanismos biológicos, razón por la cual no es posible hacer comentarios sobre el valor de la investigación en animales. Aunque los autores trataron de contactar con quienes realizaron esos experimentos, consideraron, a partir de los trabajos publicados, que no se había omitido información.

Las revisiones sistemáticas podrían facilitar la traducción de los hallazgos de las investigaciones en animales a los seres humanos. Sin embargo, esas investigaciones emplearon metodologías diferentes entre sí y también fueron distintos los tamaños de las muestras. Ocasionalmente se realizaron aleatorizaciones y ensayos a doble ciego. También las revisiones sistemáticas podrían proveer el conocimiento de las limitaciones de los modelos animales. Por ejemplo, en el caso del ACV el tiempo que media entre la oclusión vascular y el comienzo del tratamiento fue similar en los estudios con animales y en la clínica. En cambio, cuando se provocó un traumatismo de cráneo se suministró tratamiento al cabo de 5 minutos del hecho, mientras que cuando ocurrió accidentalmente en humanos mediaron hasta 5 horas hasta que se instituyó la terapéutica.

Los autores concluyen señalando que la discordancia entre estudios en seres humanos y en animales puede deberse tanto a sesgos como a la incapacidad de los modelos animales para simular adecuadamente la enfermedad clínica.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología