Los Estudios de la Historia Natural de la Hepatitis B Crónica Necesitan Ser Combinados con Análisis Prospectivos Virológicos, Genéticos e Inmunológicos

• AUTOR : Hoofnagle JH, Doo E, Lok AS y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Management of Hepatitis B: Summary of a Clinical Research Workshop
• CITA : Hepatology 45(4):1056-1075, Abr 2007
• MICRO : Resumen de un taller de investigación sobre hepatitis B en el que se trató la historia natural de la enfermedad, sus estadios, el papel del sistema inmunitario en la progresión de la enfermedad y el tratamiento actual con monoterapia y terapia combinada y algunas consideraciones sobre la terapéutica futura.

Introducción

El conocimiento del ciclo de vida del virus de la hepatitis B (VHB) y de la historia natural de la enfermedad otorgaron las bases para el tratamiento y las indicaciones terapéuticas, respectivamente. Los interrogantes acerca de los elementos que importan en la evaluación del paciente, aquellos que deben recibir tratamiento, el agente terapéutico o la combinación que debe utilizarse, el tiempo de terapia, la interrupción o el cambio de tratamiento, motivaron la realización de un taller de investigación clínica patrocinado por la Liver Disease Research Branch of the National Institutes of Health en colaboración con la Food and Drug Administration, la American Association for the Study of Liver Diseases, la Hepatitis B Foundation, la Hepatitis Foundation International y la American Liver Foundation. Este artículo resume las presentaciones y recomendaciones finales del encuentro.

VHB

Es un miembro de la familia hepadnaviridae que infecta a los seres humanos. Se detecta en altas concentraciones en el suero como una partícula de 50 nm con una cobertura externa (HBsAg) y una proteína encapsulada nuclear interna (HBcAg). Luego de que entra al hepatocito, el ADN del VHB es transportado al núcleo y convertido a ADN circular cerrado covalente, que estabiliza la transcripción del ARN mensajero y del ARN pregenómico. La replicación viral se produce en el citoplasma, donde el ARN pregenómico se asocia con el HBcAG y la VHB polimerasa para formar el core encapsulado dentro del núcleo.

La lesión celular del hepatocito no se debe a la acción directa del VHB sino a mecanismos vinculados con la respuesta inmune. En muchos pacientes, la infección crónica se establece como resultado del fracaso de la respuesta inmune del huésped para eliminar al virus. La disminución temprana en la concentración viral se correlaciona con la aparición de citoquinas antivirales como el interferón y el factor alfa de necrosis tumoral, que tienen efecto inhibitorio sobre la replicación viral. La presencia continua de respuesta de las células T sugiere que el VHB persiste en bajos niveles a pesar de no ser detectado. Con el comienzo de la infección crónica, esta respuesta de células T a los antígenos del VHB desaparece de manera gradual y se incrementa durante las exacerbaciones agudas de la hepatitis B crónica o durante la seroconversión de HBeAg a anti-HBe.

Presentación clínica e historia natural

La mayoría de los pacientes infectados por el VHB (65%) presenta enfermedad subclínica y el 5% de los adultos, hepatitis crónica. La tasa de cronicidad es mayor en pacientes recién nacidos (90%), en niños (30%) y en individuos inmunocomprometidos.

La transición de la forma aguda a la crónica de la infección está marcada por la persistencia de altos niveles de ADN VHB y HBeAg en el suero con elevaciones variables de alanina aminotransferasa (ALT). Los pacientes con HBeAg positivo pero sin incremento de la ALT se consideran en etapa de «tolerancia inmunológica»; esta fase es más frecuente en niños y representa la etapa temprana de la infección crónica. La hepatitis B crónica con HBeAg positivo puede evolucionar a cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC).

Tratamiento de la hepatitis B

El curso de la hepatitis B crónica es silente y se asocia con escasos signos o síntomas de enfermedad hasta la aparición de la cirrosis y CHC. Los puntos finales de la terapia se categorizan en respuesta bioquímica, histológica, virológica y como las respuestas inicial, mantenida o sostenida al tratamiento.

Respuesta bioquímica

Son los cambios en los niveles séricos de ALT.

Respuesta histológica

Está definida por el grado y estadio de la hepatitis crónica. La mejoría se define por la disminución de 2 puntos en el índice de la actividad histológica (rango de 0 a 18) sin agravamiento de la fibrosis.

Respuesta virológica

Se basa en los niveles de ADN VHB en el suero. La pérdida del HBeAg o la seroconversión a anti-HBe también se emplea como punto final principal del tratamiento, por la ventaja de ser más sostenida que la supresión de los niveles de ADN VHB. Por su parte, la pérdida de HBsAg y la seroconversión a anti-HBs se considera una respuesta completa al tratamiento e indica la resolución de la hepatitis B y la recuperación.

Respuesta inicial, mantenida y sostenida al tratamiento

Una respuesta inicial se evalúa a los 6 o 12 meses. Para ensayos a largo plazo, es más apropiada la evaluación mediante una respuesta mantenida, que indica que la respuesta permaneció cuando el paciente realizó la última visita durante el tratamiento. Una respuesta sostenida se define como aquella que persiste a los 6 meses luego de suspendido el tratamiento.

Resistencia viral

La resistencia genotípica se basa en la detección de las mutaciones del VHB que se asocian con la resistencia in vitro e in vivo a los agentes antivirales. La resistencia viral se expresa por el incremento de los niveles plasmáticos de ADN VHB, en tanto que la resistencia clínica o bioquímica se define por el aumento en los niveles de la ALT.

Resistencia a los antivirales en la hepatitis B

El tratamiento de la hepatitis B crónica con análogos nucleósidos puede provocar resistencia antiviral marcada por la aparición de VHB con reducida sensibilidad a los agentes antivirales. Los análogos nucleósidos se clasifican en L-nucleósidos, como lamivudina, emtricitabina, telbivudina y clevudina; fosfonatos acíclicos, como adefovir y tenofovir, y ciclopentanos, como el entecavir.

Monoterapia para la hepatitis B

Fueron aprobados para su uso en la hepatitis B crónica, en los EE.UU., 6 agentes antivirales (interferón estándar, peginterferón, lamivudina, telbivudina, adefovir dipivoxil y entecavir) y existen al menos otros 3 que pueden ser aprobados en un futuro cercano (emtricitabina, clevudina, tenofovir disoproxil fumarato).

Peginterferón alfa-2a

Reemplazó al interferón estándar en el tratamiento de la hepatitis B y C por su administración más conveniente y mayor eficacia. Su uso se basa en un curso de tratamiento limitado de 4 a 12 meses, su interrupción y evaluación a los 6 meses. Demostró una mejor tasa de pérdida de HBsAg y de HBeAg luego de 1 año. La otra modalidad de tratamiento, a largo plazo y continuo, otorga mayor respuesta, pero no se sostiene cuando la terapia se suspende.

Lamivudina

Fue el primer L-nucleósido análogo aprobado para ser empleado en el tratamiento de la hepatitis B crónica y fue considerado el tratamiento estándar. A pesar de su eficacia en el largo plazo, presenta alta tasa de resistencia antiviral (15% a 20% por año y se incrementa a 70% y 80% luego de 4 a 5 años de tratamiento).

Emtricitabina

Este L-nucleósido tiene un nivel de potencia y patrón de resistencia similares a la lamivudina.

Telbivudina

Es un L-nucleósido con potente actividad contra el VHB en células cultivadas y en modelos animales. La tasa de resistencia es menor que la observada con lamivudina pero mayor que la de otras terapias aprobadas.

Adefovir dipivoxil

Es una prodroga del adefovir y el segundo nucleósido análogo aprobado para ser usado en esta enfermedad. La tasa de depuración del HBeAg y la falta de detección del ADN VHB fueron menores durante el tratamiento con adefovir en comparación con lamivudina, pero las respuestas bioquímica e histológica fueron similares. El adefovir se asoció con menor tasa y resistencia antiviral (menos del 1% a 1 año, que se incrementó al 29% luego de 5 años de tratamiento). Lamentablemente, la resistencia al adefovir fue más frecuente en pacientes con resistencia previa a la lamivudina.

Tenofovir disoproxil fumarato

Este nucleótido acíclico tiene potente actividad contra el VHB y el VIH. Es más potente que el adefovir y eficaz contra cepas de VHB resistentes a la lamivudina. El tenofovir puede ser el agente de elección para el VHB resistente a la lamivudina.

Entecavir

Es un derivado acíclico de la guanosina con marcada actividad contra el VHB. Demostró excelente potencia, alta tasa de supresión del ADN VHB y mejoría en las variables bioquímica e histológica de la enfermedad. La resistencia apareció en menos del 1% luego de 1 y 2 años de tratamiento. Las cadenas de VHB resistentes al entecavir parecen ser sensibles al adefovir.

Terapia combinada de la hepatitis B

Las ventajas del tratamiento combinado en comparación con la monoterapia incluyen mayor actividad antiviral y menor tasa de resistencia. Hasta el momento, no hay información en la literatura médica que soporte el empleo de la terapia combinada para la hepatitis B crónica con la excepción de los pacientes resistentes a la lamivudina, en los que la combinación de adefovir y lamivudina es preferible al adefovir solo.

Poblaciones especiales

Niños

Los escasos estudios en este grupo de edad demostraron que la tasa de respuesta en niños es similar y algo mayor que en los adultos.

Hepatitis B aguda

Esta enfermedad disminuyó en los EE.UU. a 20 000 o 25 000 casos por año debido, principalmente, al uso de la vacuna contra el VHB y la selección de los donantes de sangre. El uso del interferón estándar para la hepatitis B aguda se evaluó en un estudio pequeño, controlado, que no demostró beneficios. Frente al primer signo de lesión hepática se utilizan análogos nucleósidos.

Cirrosis y descompensación hepática

El interferón y el peginterferón están contraindicados en pacientes con enfermedad hepática descompensada debido a su alta tasa de eventos adversos graves. Por el contrario, los análogos nucleósidos pueden ser administrados en forma segura en pacientes con cirrosis avanzada, con muy buena eficacia. Estos resultados indican que los pacientes con fibrosis avanzada, cirrosis y altos niveles de ADN VHB pueden recibir análogos nucleósidos.

Pacientes con trasplante de hígado

La combinación de inmunoglobulina contra la hepatitis B con análogos nucleósidos puede prevenir la hepatitis B en pacientes con trasplante de hígado por enfermedad hepática de estadio final por VHB o CHC.

Coinfección por VIH

Los pacientes con coinfección por VHB/VIH presentan un desafío particular por su gravedad. La combinación de tenofovir y emtricabina es recomendada como tratamiento óptimo para pacientes con coinfección por VIH/VHB.

Seguridad de la terapia antiviral

Los análogos nucleósidos, a diferencia del interferón y peginterferón, sólo causan menos efectos colaterales. Las dosis recomendadas de peginterferón son similares para la hepatitis B y C. La mejor tolerancia del interferón para la hepatitis B se debe a que los pacientes con infección por VHB son más propensos a ser más jóvenes y a presentar menos comorbilidades.

Embarazo

El interferón y el peginterferón están contraindicados durante el embarazo. La lamivudina, telbivudina, emtricitabina y el tenofovir han sido clasificados como categoría B, que significa que no han demostrado teratogenicidad en animales, pero no fueron evaluados adecuadamente en seres humanos.

Terapia futura

Los agentes inmunomoduladores que aumentan en forma no específica la repuesta inmune del huésped incluyen las citoquinas múltiples con acción antiviral como el interferón gamma, la interleuquina-2, 12 y 18.

Recomendaciones para investigaciones futuras

Las razones para la evolución de una infección por VHB aguda a crónica todavía no están claras, lo mismo sucede con algunos interrogantes como la evasión del VHB a la respuesta inmune o la inducción de tolerancia o los defectos o cambios en la respuesta inmune al VHB para la persistencia viral.

En la actualidad se disponen de 6 agentes, todos eficaces en el corto plazo, aunque todavía existe incertidumbre sobre qué pacientes deben ser tratados, en qué estadio de la infección o enfermedad, qué agente utilizar o qué combinación de agentes, durante cuánto tiempo, qué criterio debe emplearse para continuar con el tratamiento o cambiar por otro o suspenderlo. Los estudios de la historia natural de la hepatitis B crónica deben ser combinados con análisis prospectivos virológicos, genéticos e inmunológicos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología