Los Fibratos Son Útiles en los Enfermos con Dislipidemia Aterogénica

• AUTOR : Lee M, Saver J, Ovbiagele B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy of Fibrates for Cardiovascular Risk Reduction in Persons With Atherogenic Dyslipidemia: A Meta-Analysis
• CITA : Atherosclerosis 217(2):492-498, Ago 2011
• MICRO : En los pacientes con dislipidemia aterogénica (hipertrigliceridemia, aumento de los niveles del colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad o ambos trastornos), el tratamiento con fibratos reduce significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares.

Introducción

El beneficio cardiovascular vinculado con las estatinas se atribuye esencialmente a la reducción de los niveles del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc). Sin embargo, en un porcentaje considerable de enfermos tratados con estas sustancias, y a pesar de los valores apropiados del LDLc, el riesgo cardiovascular residual es importante. En estos pacientes se requieren terapias adicionales para corregir la dislipidemia aterogénica, caracterizada por el aumento de los niveles de los triglicéridos y de las partículas de baja densidad (LDL) pequeñas y la reducción de la concentración del colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc). De hecho, numerosos estudios demostraron la importancia de los triglicéridos y del HDLc, en términos del riesgo de eventos cardiovasculares, independientemente de los factores convencionales de riesgo. La corrección de estos dos parámetros representa un blanco terapéutico fundamental para la protección cardiovascular.
Los autores recuerdan que los fibratos son agonistas selectivos de los receptores alfa activados por el proliferador de los peroxisomas (PPAR-a), útiles para disminuir los niveles de los triglicéridos e incrementar las concentraciones del HDLc. Estos fármacos, además, ejercen efectos antiinflamatorios al suprimir la activación de las células de músculo liso vascular, un fenómeno que los torna particularmente beneficiosos.
En un metanálisis reciente, el tratamiento con fibratos se asoció con una reducción moderada del riesgo relativo (RR) de eventos cardiovasculares mayores; sin embargo, sólo una minoría de los trabajos incluidos en la revisión aplicó los niveles bajos de HDLc como criterio de tratamiento y ninguno utilizó la concentración de los triglicéridos. Desde la redacción de las normativas del Adult Treatment Panel III, numerosos trabajos analizaron la eficacia de los fibratos en términos de la corrección de la dislipidemia aterogénica. En la presente ocasión, los autores realizaron una revisión sistemática y metanálisis de todos los ensayos que compararon los efectos de los fibratos respecto de placebo, en pacientes con dislipidemia aterogénica.

Métodos

Los artículos se identificaron a partir de una búsqueda en Pubmed, el Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) y otras fuentes de información; los trabajos debían tener un diseño aleatorizado y controlado y debían incluir a enfermos con niveles de triglicéridos > 200 mg/dl o de HDLc < 40 mg/dl. La terapia debía haberse mantenido durante al menos 6 meses. Se excluyeron los estudios realizados en cohortes de menos de 100 enfermos y las investigaciones en las cuales los participantes recibieron tratamientos adicionales.
Se calcularon los RR de eventos cardiovasculares en relación con la terapia con fibratos en distintos subgrupos de pacientes con dislipidemia aterogénica (aumento de los triglicéridos, reducción del HDLc o ambas anormalidades). La heterogeneidad entre los estudios se determinó con pruebas de chi al cuadrado y con la I2 (los valores < 0.05 y > 75%, respectivamente, sugirieron heterogeneidad importante). Los datos globales se analizaron con modelos de efectos aleatorios de Mantel-Haenszel; estos resultados se compararon con los obtenidos en los modelos de efectos fijos. El sesgo de publicación se estimó con gráficos en embudo.
El criterio principal de valoración fue la combinación de eventos cardiovasculares mayores: infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal y la mortalidad de origen vascular. Se efectuaron análisis de sensibilidad según la presencia de diabetes, el tipo de prevención (primaria o secundaria), el esquema terapéutico evaluado (gemfibrozil, bezafibrato y fenofibrato), la monoterapia respecto de la terapia combinada (sólo fibratos o fibratos más estatinas) y los parámetros de análisis (enfermedad cardiovascular o enfermedad coronaria). En modelos separados se excluyeron en forma secuencial cada uno de los trabajos, de modo de estimar la influencia de los estudios individuales en los resultados finales.

Resultados

Seis de los 1 548 artículos identificados originalmente reunieron los criterios de inclusión para el análisis: el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), el Bezafibrate Infarction Prevention (BIP), el Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD), el Helsinki Heart Study (HSS), el Lopid Coronary Angiography Trial (LOCAT) y el VA Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial (VA HIT). Cabe destacar que los umbrales para definir la hipertrigliceridemia y los valores bajos de HDLc difirieron sustancialmente de un estudio a otro. Tres trabajos comunicaron las asociaciones entre la terapia con fibratos y el riesgo de enfermedad cardiovascular, en tanto que los restantes 3 ensayos evaluaron las vinculaciones entre el uso de fibratos y el riesgo de enfermedad coronaria. En tres estudios se analizaron los efectos del gemfibrozil, en dos trabajos se evaluaron pacientes tratados con fenofibrato y en el último se incluyeron enfermos asignados a bezafibrato. En una investigación se comparó la terapia con fenofibrato más simvastatina respecto de sólo simvastatina, mientras que, en los otros estudios, se comparó la evolución de pacientes tratados con fibratos, respecto de placebo. Las investigaciones tuvieron una duración de 2.7 a 6.3 años.
Entre los 7 389 enfermos con hipertrigliceridemia de 5 estudios, el tratamiento con fibratos redujo en forma significativa el riesgo de eventos vasculares respecto del placebo (RR de 0.75; IC 95%: 0.65 a 0.86; p < 0.001); el número necesario por tratar (NNT) fue de 24. Entre los 15 303 pacientes con niveles bajos de HDLc evaluados en 6 trabajos, la terapia con fibratos redujo considerablemente el riesgo de eventos vasculares (RR de 0.84; IC 95%: 0.77 a 0.91; p < 0.001; NNT = 40).
Un total de 5 investigaciones evaluó 5 068 enfermos con hipertrigliceridemia y niveles séricos bajos de HDLc. En estos sujetos, la administración de fibratos se asoció con una disminución significativa del riesgo de eventos cardiovasculares, en comparación con el placebo (RR de 0.71; IC 95%: 0.62 a 0.82; p < 0.001; NNT = 19). En cambio, entre los 9 872 enfermos sin dislipidemia aterogénica, los fibratos no redujeron el riesgo de eventos cardiovasculares respecto del placebo (RR de 0.96; IC 95%: 0.85 a 1.09; p = 0.53). Se encontró heterogeneidad importante entre los 4 grupos de pacientes; los resultados de los modelos de efectos fijos fueron similares a los obtenidos en los modelos de efectos aleatorios. Los análisis que excluyeron en forma secuencial cada uno de los trabajos en particular revelaron los mismos valores que los análisis globales. Los gráficos en embudo mostraron asimetría en los enfermos con hipertrigliceridemia y los pacientes con hipertrigliceridemia y niveles bajos de HDLc, con indicios leves de sesgo de publicación. El beneficio conferido por el tratamiento con fibratos se observó en todos los subgrupos, por pacientes y por fármacos.

Discusión

La presente revisión sistemática de 6 estudios, en más de 15 000 enfermos con dislipidemia aterogénica confirmó que la terapia con fibratos reduce significativamente en 16% a 29% el riesgo de nuevos eventos vasculares. El beneficio fue más importante en los pacientes que presentaron, al inicio de las investigaciones, ambos trastornos de lípidos.
Cuando la decisión de indicar fibratos se basó en los niveles de los triglicéridos, se comprobó una disminución del riesgo de 25%, en tanto que, cuando se aplicó el criterio definido por la concentración del HDLc, la reducción fue del 16%. En cambio, en los participantes sin hipertrigliceridemia y con concentración normal de HDLc, el tratamiento con fibratos no afectó la evolución cardiovascular, una situación que avala las recomendaciones del Adult Treatment Panel III de considerar estas anormalidades con el objetivo de atenuar el riesgo cardiovascular residual, en los enfermos con niveles apropiados de LDLc.
Cabe destacar que los fibratos, y especialmente el fenofibrato, se asocian con un aumento de los niveles séricos de la homocisteína y, en forma secundaria, con descenso del HDLc, un fenómeno que podría enmascarar los efectos beneficiosos de estos fármacos sobre el HDLc. Sin embargo, los estudios más recientes han sugerido que la modificación exclusiva del nivel de HDLc no reduce necesariamente el riesgo de eventos cardiovasculares. Más aún, en el Third National Health and Nutrition Examination Survey, los enfermos con síndrome metabólico e hipertrigliceridemia tuvieron el riesgo más alto de presentar infarto agudo de miocardio; la hipertrigliceridemia fue el componente del síndrome metabólico que mejor predijo la evolución cardiovascular. Igualmente, en un estudio en enfermos con síndromes coronarios agudos y tratados con estatinas, los sujetos con niveles de triglicéridos por debajo de 150 mg/dl fueron los que tuvieron índices más bajos de recurrencia de eventos coronarios, independientemente de la concentración del LDLc. Los resultados del presente metanálisis sugieren también que los fibratos, como clase, son beneficiosos para la reducción de los triglicéridos (en el ACCORD y FIELD se utilizó fenofibrato, en el BIP se valoró la eficacia del bezafibrato, en tanto que, en el HSS, LOCAT y VA HIT, se compararon los efectos del gemfibrozil, respecto del placebo). A pesar de las limitaciones inherentes a las investigaciones de esta naturaleza, los datos del presente metanálisis demuestran que, en los enfermos con dislipidemia aterogénica (y especialmente con hipertrigliceridemia), el tratamiento con fibratos reduce el riesgo de eventos vasculares.

Conclusión

Si bien los hallazgos deberán confirmarse en estudios prospectivos futuros, por el momento parece razonable considerar la terapia combinada con fibratos y estatinas para reducir al máximo el riesgo de eventos cardiovasculares, vinculado con los trastornos de los lípidos.

 
Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología