Los Flavonoides como Alternativa o Complemento Terapéutico y Preventivo del Cáncer

• AUTOR : Chahar M, Sharma N, Joshi Y y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Flavonoids: A Versatil Source of Anticancer Drugs
• CITA : Pharmacognosy Reviews 5(9):1-12, Ene 2011
• MICRO : En esta revisión de datos de laboratorios, investigaciones epidemiológicas y ensayos clínicos en seres humanos se halló que los flavonoides tienen efectos importantes en cuanto a la quimioprevención y quimioterapia del cáncer.

Introducción

Los flavonoides y sus 4 000 variedades forman parte de la familia de los polifenoles, que a su vez comprenden 8 000 compuestos distintos divididos en 10 clases. Se clasifican de acuerdo con las combinaciones de grupos químicos laterales unidos a la estructura molecular principal, que consiste en 2 anillos de benceno unidos por una cadena lineal de 3 carbonos que forman un heterociclo oxigenado.

Los flavonoides son uno de los principales componentes de la dieta de las personas, con un promedio de ingesta de 1 g/día. Los polifenoles dietarios consisten en un 60% y 30% de flavonoides y ácidos fenólicos, respectivamente. La fuente principal de éstos son las frutas, las verduras y las semillas. Los flavonoides están ampliamente presentes en el género Citrus (familia de las rutáceas). Las propiedades beneficiosas para la salud humana radican en sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antivirales, barredoras de radicales libres y, en especial, antineoplásicas. Recientemente se le ha dado importancia a la quimioprevención del cáncer mediante sustancias naturales o sintéticas e intervenciones dietéticas preventivas. Esto se puede realizar por diversos métodos, como supresión, bloqueo y transformación. Los agentes supresores previenen la formación de nuevos cánceres a partir de los procarcinógenos, los agentes bloqueantes evitan que los componentes carcinógenos alcancen sitios críticos de iniciación y los agentes de transformación facilitan el metabolismo de componentes carcinógenos a sustancias menos tóxicas o previenen su acción biológica. Los flavonoides pueden actuar en las tres vías, mientras que otros polifenoles pueden interrumpir o revertir el proceso de carcinogénesis.

Mecanismo de acción molecular

Según los autores, los compuestos polifenólicos podrían ser considerados agentes quimiopreventivos o terapéuticos del cáncer debido a sus propiedades antialérgicas, antiinflamatorias, antioxidantes, antimutagénicas, antineoplásicas y moduladoras de los procesos enzimáticos.

Las actividades a nivel molecular de los flavonoides incluyen efectos antioxidantes (inactivación de radicales libres), ligadura de grupos electrofílicos, inducción de enzimas protectoras (de fase 2 con actividad de conjugación), aumento de la tasa de apoptosis, inhibición de la proliferación celular, la peroxidación lipídica y la angiogénesis, donación de grupos H (por ejemplo, glutatión peroxidasas) e inhibición de la oxidación del ADN.

Se han estudiado ampliamente las propiedades biológicas de los flavonoides cítricos y la eficacia de los polifenoles del té en cuanto a la prevención e inducción de la apoptosis. Los flavonoles de los repollitos de Bruselas y los flavones inducen enzimas protectoras, tales como las de conjugación: UDP-glucuroniltransferasa y glutatión S-transferasa en la amígdala y el hígado. Estas enzimas inactivan grupos electrofílicos, radicales libres y especies reactivas del oxígeno, por lo cual evitan su conversión a agentes mutagénicos.

Además, los flavonoides inhiben las actividades de las enzimas de fase 1, cuyos productos metabólicos pueden activar diversos procarcinógenos; éste es el caso de CYPA1 y CYP1A2, isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450. La inducción de enzimas de fase 2, en cambio, promueve la detoxificación y eliminación de carcinógenos del organismo.

En cuanto al efecto antiproliferativo, el mecanismo subyacente podría involucrar la inhibición de procesos oxidantes que causan la promoción tumoral. Según estudios previos, los flavonoides son eficaces en la inhibición de la xantina oxidasa, la ciclooxigenasa o LOX55, y así pueden inhibir la proliferación de células tumorales. Se ha sugerido también que la modificación del ciclo celular puede explicar parte del efecto antineoplásico de los flavonoides; diversos estudios encontraron que el flavopiridol pudo inducir la interrupción del ciclo celular en G1 o G2/M mediante la inhibición de las quinasas dependientes de ciclinas. Otro mecanismo responsable del efecto antineoplásico es a nivel de la apoptosis, cuya desregulación cumple un papel importante en la oncogénesis. Se ha demostrado que los flavonoides inducen la apoptosis en algunas líneas de células neoplásicas, mientras que excluye de ese efecto a las células sanas.

Algunos estudios previos demostraron que estas sustancias modifican la actividad in vitro de los sistemas enzimáticos de los mamíferos (quinasas, fosfolipasas, ATPasas, entre otros), hecho que parece depender de la habilidad que tienen para interactuar con los sitios de fijación de nucleótidos en las enzimas reguladoras. Por otro lado, los estudios in vivo demostraron que la flavanona puede contrarrestar la iniciación y la promoción tumoral en ratas y que el té negro o verde, rico en catequinas, previene la carcinogénesis pulmonar en ratones A/J.

Tratamiento con flavonoides de diversos tipos de cáncer

Así como en Occidente el cáncer de mama (CM) es una de las causas más frecuentes de muerte en mujeres y el de próstata la segunda más común en hombres, en Asia, donde las dietas son ricas en isoflavonas de la soja, la mortalidad por cáncer es comparativamente infrecuente. Los fitoestrógenos son sustancias vegetales que se unen a los receptores de estrógenos (RE) e inducen varias respuestas estrogénicas y antiestrogénicas. Los más estudiados son las isoflavonas, como genisteína y diadzeína, presentes en altas concentraciones en las legumbres y cuya ingestión podría reducir el riesgo de cáncer, especialmente de mama y próstata.

Hay datos suficientes que sostienen que los estrógenos están involucrados en el carcinoma mamario y se ha encontrado que algunos flavonoides actúan como inhibidores potentes de la aromatasa, que sintetiza estradiol a partir de los andrógenos. Así, se considera que estas sustancias son agentes potencialmente protectores del CM. Los estudios de diversos metabolitos de las isoflavonas señalaron que el 2-de-O-DMA, metabolito de las isoflavonas, tiene un efecto inhibidor potente del crecimiento de las células MCF-7 RE positivas y las células MDA-MB-468 RE negativas del CM. Los estudios epidemiológicos demostraron que las poblaciones con alta ingesta de isoflavonas mediante el consumo de soja tienen baja incidencia de CM, próstata y colon. Se estima que el polifenol genisteína presente en el grano de soja es un agente quimiopreventivo potente contra el cáncer.

Respecto del cáncer de próstata (CP), el estrés oxidativo parece ser un factor crucial en la promoción y progresión de la malignidad. Las especies reactivas de oxígeno causan una actividad prolongada de ligación del NF-kappaB al ADN, y se ha demostrado que los antioxidantes disminuyen esta actividad.

La silibinina, un flavonolignano presente en la leche de las semillas de cardo, es un agente quimiopreventivo promisorio contra el CP humano, sin efectos tóxicos colaterales aparentes. Un estudio demostró que esta sustancia inhibe la expresión y secreción del factor transformador de crecimientos y es un regulador por disminución de la activación de EGFR-Erk1/2, tanto en la línea celular tumoral LNCaP como en la DU-145. También puede inhibir la activación constitutiva de NF-kappaB y de IKKalfa en las células tumorales PC-3 y DU-145. Por último, se observó que la sibilinina sensibiliza de forma eficaz las células DU-145 a la inhibición del crecimiento y la apoptosis inducida por cisplatino y carboplatino, lo que permite sugerir a los autores la necesidad de estudios in vivo en modelos preclínicos de tratamientos combinados del CP.

Según otro estudio, la luteolina ejerce sus propiedades antiproliferativas mediante la inhibición del crecimiento y de la expresión del receptor de andrógenos en las células LNCaP de CP humano. Se sugiere que esta sustancia suprime la asociación entre el receptor de andrógenos y la proteína de shock térmico 9, y así induce la degradación del receptor por el proteasoma.

La quercetina ejerce la mayor expresión de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) 2 y 9 mediante la inhibición de proteinquinasas. También actúa como agente preventivo de la invasión tumoral, inhibe la secreción de MMP-2 en células tumorales y así reduce el potencial de metástasis.

Agentes antineoplásicos derivados de flavonoides naturales

Recientemente se obtuvieron diversos compuestos flavonoides a partir de extractos vegetales fraccionados y se evaluaron sus propiedades antineoplásicas in vitro.

El ácido acético-flavona 8, por ejemplo, se destaca por su capacidad de reducir el flujo circulatorio tumoral, lo cual proporciona las condiciones adecuadas para la química reactiva, lo que lo distingue de un citotóxico convencional, en especial en la respuesta de los tumores sólidos de origen animal. Sus desventajas en el uso clínico incluyen una baja potencia de dosis y una farmacocinética dependiente de la dosis. Sin embargo, esto se dejó de lado con el desarrollo de análogos derivados de esta sustancia que presentan un mayor efecto antitumoral y un mejor perfil farmacocinético; uno de ellos es 14 veces más potente y tiene la capacidad de inducir altos niveles locales de factor de necrosis tumoral, que desorganiza los vasos circulatorios de los tumores.

Se demostró que el flavopiridol, el primer inhibidor de quinasas dependientes de ciclinas probado en seres humanos, tiene efectos evidentes sobre la progresión del ciclo celular, la diferenciación inducida y la apoptosis. Actualmente se está estudiando en ensayos de fase II como agente único y en estudios de fase II como terapia combinada (por ejemplo, con cisplatino).

Se evaluó la nobiletina, un flavonoide cítrico extraído de Citrus depressa Hayata, por su actividad antitumoral en las células de cáncer gástrico humano. Los análisis del ciclo celular revelaron que esta sustancia actuó por citotoxicidad directa, inducción de la apoptosis y modulación del ciclo celular.

Según otros estudios, la silibina y su derivado biodisponible silipide refuerzan la actividad antineoplásica del cisplatino, la droga más usada en el tratamiento de cánceres ginecológicos.

Se realizaron muchos intentos en el pasado para obtener flavonoides antineoplásicos derivados de las plantas y, según los autores, los esfuerzos continuarán hasta obtener tratamientos satisfactorios. En este sentido, se están revisando muchas plantas medicinales con potenciales efectos anticonvulsivos.

Especialidad: Bibliografía - Oncología