Los Inhibidores de la Aromatasa Representan una Excelente Opción de Terapia en Cáncer de Mama

• AUTOR : Miller WR
• TITULO ORIGINAL : Aromatase and the Breast: Regulation and Clinical Aspects
• CITA : Maturitas 54(4):335-341, Jul 2006
• MICRO : Debido al papel central de los estrógenos en los procesos normales y patológicos de la mama, el control de la actividad de la aromatasa con inhibidores específicos representa una nueva estrategia de intervención en cáncer mamario.

Introducción

Numerosos trabajos sugieren que los estrógenos aumentan el riesgo de aparición de cáncer de mama y que mantienen el crecimiento y la progresión de las neoplasias ya establecidas. El origen de los estrógenos difiere según se trate de mujeres premenopáusicas o posmenopáusicas: en las primeras, señala el autor, el ovario es el principal órgano productor de estrógenos, mientras que en las mujeres posmenopáusicas, la síntesis periférica asume un papel mucho más importante. En la posmenopausia, los ovarios y las glándulas adrenales sintetizan cantidades sustanciales de andrógenos que pueden transformarse en estrógenos en localizaciones periféricas, como tejido adiposo, piel, músculo e hígado. En todos estos tejidos existe aromatasa, la enzima esencial en el último paso de la biosíntesis de estrógenos. Cabe mencionar que también puede haber producción local de estrógenos en la mama (en el tejido adiposo intramamario y en pacientes con cáncer de mama, en el tumor). En este artículo, el autor revisó el papel de la aromatasa en el mantenimiento de la concentración de estrógenos en la mama y sus tumores y la importancia de los inhibidores de esta enzima.

Aromatasa intratumoral

El tejido mamario, fundamentalmente el de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas, tiene la particularidad de presentar una concentración de estradiol mucho más alta que la que se observa en la circulación y es capaz de concentrar estrógenos a partir de la sangre (contra gradiente) y de sintetizar estas hormonas. Los estudios de infusión mostraron una gran variabilidad individual: en algunos casos predomina la captación de la hormona a partir de la sangre, mientras que en otros hay predominio de síntesis local. Sin embargo, los que tienen mayor concentración de hormona son aquellos con capacidad de síntesis más alta. Por lo tanto, los inhibidores de la aromatasa serían particularmente útiles en estos casos y, de hecho, los estudios al respecto mostraron que los tumores con actividad baja o nula de aromatasa tienen poca probabilidad de responder a estos agentes. No obstante, la presencia de la enzima no garantiza per se un beneficio clínico a partir del tratamiento. Además, algunos tumores sin producción local de estrógenos pueden responder favorablemente a los inhibidores enzimáticos al bloquearse la producción de hormonas en localizaciones periféricas (músculo y tejido adiposo).

Regulación en mama

El tejido adiposo mamario tiene actividad de aromatasa pero la concentración de la enzima tiende a ser más alta en el tejido graso de mamas de pacientes con cáncer y en los cuadrantes específicamente afectados por el tumor. Los glucocorticoides, las citoquinas, los nucleótidos cíclicos y las prostaglandinas son algunos de los factores que parecen regular la síntesis de estrógenos en el tejido mamario; los controles regulatorios son bastante específicos de tejido.

Los estudios que analizan los patrones de transcripción del ARN mensajero de aromatasa brindan información importante en relación con el tipo de regulación. Por ejemplo, se constató que aunque existe una única proteína hay diversas variantes de transcriptos de ARN, con cierta especificidad tisular; su abundancia relativa difiere de un cáncer a otro. Posiblemente en la mama normal la expresión de aromatasa esté influida principalmente por promotores dependientes de corticoides, mientras que en los tumores la transcripción dependería de promotores dependientes del AMP cíclico; los promotores de AMP cíclico se suprimen por un elemento silenciador que no funcionaría en los cánceres mamarios.

Inhibidores de la aromatasa

La posibilidad de interferir con la síntesis de estrógenos o con su mecanismo de acción es, entonces, una opción muy interesante de tratamiento en pacientes con cáncer de mama. Los estrógenos representan el paso final de una sucesión de reacciones en las que también participan andrógenos y progestinas. El método más específico para inhibir la formación de estrógenos (sin interferir con otras vías metabólicas) es, por ende, mediante el bloqueo del paso biosintético final: transformación de andrógenos como androstenediona y testosterona en estrógenos, estrona y estradiol. Los inhibidores de la aromatasa cumplen esta función y se clasifican en 2 grupos: los esteroides (tipo I) y los no esteroides (tipo II). Los primeros son análogos de andrógenos que se unen a la enzima y compiten con el sustrato natural; incluyen el formestano y exemestano que tienen una acción irreversible. Por su parte, los inhibidores tipo II interactúan con el hierro heme en la molécula del sistema enzimático citocromo p 450 y, de esta manera, obstruyen el sitio de unión. El anastrozol, letrozol y los triazoles son ejemplos de inhibidores tipo II; se unen a la enzima de manera reversible.

La aminoglutetimida, el anastrozol, letrozol, formestano y exemestano inhiben la actividad de la aromatasa en varios modelos in vitro, entre ellos, microsomas de placenta, fracciones de cáncer de mama y cultivos de fibroblastos. Sin embargo, los agentes más nuevos tienen mayor potencia que la aminoglutetimida. Asimismo, por lo general, los inhibidores tipo II son más eficaces que los de tipo I.

Endocrinología de los inhibidores de la aromatasa

Los niveles periféricos de aromatasa se determinan mediante la administración de precursores androgénicos radioactivos que se transforman en estrógenos, cuya concentración se determina en suero u orina. La medición de estos últimos mostró que la aminoglutetimida y la 4-hidroxiandrostenediona inhiben en un 90% a 92% la actividad de la aromatasa, mientras que el anastrozol, letrozol y exemestano la suprimen en más de un 96%. La reducción marcada en la concentración de estrógenos en la circulación no se asocia con acción sobre la síntesis o los niveles de otras hormonas esteroides circulantes. La inhibición de la aromatasa también ocasiona modificaciones en la expresión endógena de estrógenos tumorales.

Efectos antitumorales de los inhibidores de la aromatasa

La privación sustancial de estrógenos se acompaña de efectos antitumorales en los cánceres de mama dependientes de estrógenos. Luego del tratamiento con estos fármacos se comprueba, en estudios de inmunohistoquímica con el anticuerpo Mib1, una reducción importante de la actividad proliferativa de las neoplasias.

Diversos protocolos neoadyuvantes revelaron que entre el 78% y 89% de los tumores ricos en receptores de estrógenos tratados con letrozol, anastrozol o exemestano muestran una reducción de más del 50% del tamaño, un fenómeno clínicamente importante: en muchas mujeres se evita la mastectomía y pueden ser tratadas con cirugías más conservadoras.

Trabajos clínicos

El Edinburgh Breast Unit mostró que los inhibidores de la aromatasa se asocian con un índice de respuesta tumoral mayor que el tamoxifeno y, de esta manera, más mujeres pueden ser sometidas a extirpación local. El estudio P024 abarcó pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores de estrógenos, tratadas durante 4 meses con letrozol o tamoxifeno. El primer agente se asoció con un índice de respuesta significativamente más alto y más mujeres tratadas con letrozol pudieron ser sometidas a cirugía conservadora. Más recientemente, el letrozol se comparó con el tamoxifeno como primera línea de tratamiento en cáncer de mama avanzado. El estudio P025 mostró que el letrozol se asocia con mayor intervalo hasta la progresión (9.4 meses en comparación con 6 meses, p < 0.0001) e índice de respuesta objetiva superior (32% y 21% en las pacientes tratadas con letrozol y con tamoxifeno, respectivamente, p = 0.0002). Asimismo, el letrozol se asoció con una supervivencia más prolongada.

El ATAC (arimidex, tamoxifeno solos o en combinación) reunió 9 366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama invasivo precoz, asignadas a anastrozol o placebo, tamoxifeno o placebo o a las 2 drogas en combinación durante 5 años de terapia adyuvante. El anastrozol fue superior al tamoxifeno en términos de supervivencia libre de enfermedad en la población global y en el subgrupo de pacientes con tumores con receptores de estrógenos. Entre las mujeres tratadas con anastrozol se produjeron menos tumores primarios contralaterales. Debe destacarse que en el grupo de terapia combinada no se observó beneficio en relación con las pacientes que sólo recibieron tamoxifeno. Otros 2 estudios en cáncer precoz confirmaron la superioridad de los inhibidores de la aromatasa en comparación con el tamoxifeno.

Resumen

La información en conjunto sugiere que la presencia de células cancerosas en tejido mamario puede ocasionar la transcripción diferencial del gen de la aromatasa, una enzima crucial en la síntesis de estrógenos. Como consecuencia de esta alteración, los niveles de estrógenos en mama se elevan. La creación de inhibidores de la aromatasa representó un paso de gran importancia en el tratamiento de estas neoplasias en mujeres posmenopáusicas.

 

Especialidad: Bibliografía - Ginecología